Дефителио цена инструкция по применению

Один мл содержит дефибротид * 80 мг, соответствующий количеству 200 мг в 2,5 мл во флаконе и соответствующий концентрации в диапазоне от 4 мг / мл до 20 мг / мл после разбавления

* производится из слизистой оболочки кишечника свиньи.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (стерильный концентрат).

Раствор прозрачный от светло-желтого до коричневого, без твердых частиц или мутности.

Дефителио показан для лечения тяжелой печеночной веноокклюзивной болезни (VOD), также известной как синдром синусоидальной обструкции (SOS) в терапии гемопоэтической трансплантации стволовых клеток (HSCT).

Показано у взрослых и подростков, детей и младенцев старше 1 месяца.

Дефителио должен назначаться и назначаться пациентам специализированными врачами, имеющими опыт диагностики и лечения осложнений ГСКТ

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 6,25 мг / кг массы тела каждые 6 часов (25 мг / кг / день).

Имеются ограниченные данные об эффективности и безопасности доз выше этого уровня, и, следовательно, не рекомендуется увеличивать дозу выше 25 мг / кг / день.

Дефителио следует вводить не менее 21 дня и продолжать до тех пор, пока симптомы и признаки тяжелой VOD не исчезнут.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы не требуется для пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на прерывистом гемодиализе.

Печеночная недостаточность

Формальные фармакокинетические исследования не проводились у пациентов с печеночной недостаточностью; однако лекарственное средство использовалось в клинических испытаниях пациентов, у которых развивается печеночная недостаточность без коррекции дозы без каких-либо проблем с безопасностью. Поэтому коррекция дозы не рекомендуется, но следует проводить тщательный мониторинг пациентов.

Детская популяция

Рекомендуемая доза для детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет — это та же доза мг / кг, что и для взрослых, т.е. 6,25 мг / кг массы тела каждые 6 часов.

Способ применения

Дефителио вводится внутривенно, в течение двух часов.

Дефителио всегда следует разбавлять перед использованием.

‘

«Современное использование тромболитической терапии» (например,. т-ПА).

Использование лекарственных препаратов, которые увеличивают риск кровотечения в течение 24 часов после введения Дефителио (в течение 12 часов в случае нефракционированного гепарина), не рекомендуется.

Сопутствующая системная антикоагулянтная терапия (например,. гепарин, варфарин, ингибиторы прямого тромбина и ингибиторы прямого фактора Ха), за исключением планового поддержания или повторного открытия центральной венозной линии, требуют тщательного мониторинга. Следует рассмотреть вопрос о прекращении дефителио во время использования такой терапии.

Лекарственные средства, которые влияют на агрегацию тромбоцитов (например,. нестероидные противовоспалительные средства) следует вводить с осторожностью, под пристальным наблюдением врача, во время введения Defitelio.

У пациентов, у которых есть или развиться клинически значимое острое кровотечение, требующее переливания крови, Defitelio не рекомендуется или должен быть прекращен. Временное прекращение Defitelio рекомендуется у пациентов, которые подвергаются хирургическому вмешательству или инвазивным процедурам со значительным риском сильного кровотечения.

Введение Defitelio пациентам с гемодинамической нестабильностью, определяемой как неспособность поддерживать среднее артериальное давление при поддержке одного прессора, не рекомендуется.

Безопасность и эффективность Defitelio у детей в возрасте до 1 месяца еще не установлены. Данные недоступны. Использование Defitelio у детей в возрасте до одного месяца не рекомендуется.

Болюсное введение Defitelio может вызвать приливы или ощущение «обобщенного тепла».

Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу, т.е. по сути «без натрия».

Потенциальные взаимодействия с рекомбинантным t-PA

В мышиной модели тромбоэмболии рекомбинантный t-PA усиливал антитромботический эффект дефибротида при внутривенном введении и, следовательно, при совместном применении может представлять повышенный риск кровотечения и противопоказан.

Потенциальные взаимодействия с антитромботическими фибринолитическими агентами

Дефибротид обладает профибринолитическим эффектом, и это может потенциально повысить активность антитромботических / фибринолитических лекарственных средств.

В настоящее время нет опыта у пациентов по сопутствующему лечению гепаринами с низкой молекулярной массой (LMWH), варфарином или сопутствующему лечению прямыми ингибиторами тромбина (например,., дабигатран) или прямые ингибиторы фактора Ха (например,., ривароксабан и апиксабан). Поэтому использование дефибротида с антитромботическими / фибринолитическими лекарственными средствами не рекомендуется.

Однако при использовании в исключительных случаях следует соблюдать осторожность, внимательно следя за параметрами коагуляции.

Потенциальные взаимодействия с другими лекарственными средствами

Дефителио не ингибирует и не индуцирует CYP450.

Беременность

Нет исследований с использованием дефибротида у беременных женщин. Исследования токсикологии развития эмбриона и плода у беременных крыс и кроликов с дозами дефибротида, близкими к рекомендуемой терапевтической дозе для человека, выявили высокий уровень геморрагического аборта.

Дефителио не следует использовать во время беременности, если только клиническое состояние женщины не требует лечения Дефителио.

Контрацепция у мужчин и женщин

Эффективная контрацепция необходима пациентам и партнерам пациентов во время воздействия Defitelio и в течение одной недели после прекращения.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли дефибротид с грудным молоком. Учитывая характер продукта, риск для новорожденных / младенцев не ожидается. Дефителио может использоваться во время кормления грудью.

Плодородие

Нет исследований, изучающих влияние дефибротида на фертильность человека.

Краткое описание профиля безопасности

В исследовании фазы 3 основного лечения (исследование 2005-01 гг.) Общая частота нежелательных явлений была одинаковой в группе лечения дефибротидом и в контрольной группе (исторической).

Любые события, о которых сообщалось как о возможных, по крайней мере в двух случаях, были определены как ADR и включены в таблицу ниже.

Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдаемыми во время лечения печеночной VOD при предпродажном применении, являются кровоизлияние (включая, помимо прочего, желудочно-кишечное кровотечение, легочное кровотечение и носовое кровотечение), гипотония и коагулопатия.

Кроме того, хотя в исследованиях дефибротида в VOD не было сообщений о гиперчувствительности, случаи гиперчувствительности, включая анафилаксию, были зарегистрированы из ранее проданного состава дефибротида, следовательно, гиперчувствительность включена в ADR

Табличный список побочных реакций

Наблюдаемые побочные реакции перечислены ниже по классу и частоте системного органа. В каждой группе частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения серьезности. Частоты определяются как: очень распространенный (> 1/10), общий (> 1/100 до <1/10), необычный (> 1/1000 до <1/100), редкий (> 1/10000 до <1/1000), очень редкий (<1/10000).

Детская популяция

В исследованиях лечения более 50% пациентов были дети. В дозах, превышающих рекомендуемую дозу 25 мг / кг / день, была более высокая доля пациентов с кровотечением в группе с высокой дозой, но, поскольку в период наблюдения произошло много событий, четкая связь с лечением дефибротидом не могла быть определено. В педиатрическом профилактическом исследовании в дозе 25 мг / кг / день частота возникновения кровотечений в группе дефибротидов увеличилась по сравнению с группой лечения. Однако не было никакой разницы в частоте серьезных кровотечений или кровотечений с летальным исходом.

Частотная природа и тяжесть побочных реакций у детей в остальном такие же, как у взрослых. Никаких особых мер предосторожности не указано.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после разрешения лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг баланса пользы / риска лекарственного средства. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности, указанную в Приложение V.

Фармакотерапевтическая группа: другие антитромботические средства; Код ATC: B01AX01.

Механизм действия

In vitroбыло показано, что дефибротид связывается с различными участками на сосудистом эндотелии, которые участвуют в регуляции клеток, обеспечивая стимул, который способствует защите активированных эндотелиальных клеток. Также было показано, что дефибротид защищает эндотелиальные клетки от опосредованного флударабином апоптоза, не влияя на его антилейкемический эффект. Дефибротид также ингибирует экспрессию гепараназы, способствуя целостности внеклеточного матрикса и, следовательно, гомеостазу тканей. Предполагается, что эти действия защищают эндотелиальные клетки.

Кроме того, было показано, что in vitro дефибротид повышает функцию плазминогенного активатора тканевого типа (t-PA) и снижает активность ингибитора-1 активатора плазминогена (PAI-1), что приводит к снижению активности прокоагулянта и увеличению фибринолитического потенциала эндотелиальные клетки. Также было показано, что дефибротид обладает слабой профибринолитической активностью in vitro.

Патофизиология VOD является многофакторной и сложной. Как повреждение эндотелиальных клеток, так и протромботическо-гипофибринолитическое состояние являются критическими факторами в патофизиологии этого заболевания.

Хотя механизм действия дефибротида не был полностью выяснен, данные in vitro подтверждают роль дефибротида как в защите эндотелиальных клеток, так и в восстановлении тромбофибринолитического баланса. Однако никаких фармакодинамических эффектов от дефибротида не было выявлено in vivo.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность и безопасность Defitelio при лечении тяжелой VOD были изучены в главном историческом исследовании фазы 3 (2005-01). Сорок четыре ребенка и 58 взрослых пациентов с тяжелым VOD после HSCT получали внутривенное введение Defitelio 25 мг / кг / день путем инфузии и сравнивали с 32 историческими контрольными пациентами. Средняя продолжительность терапии у тех, кто получал Дефителио, составляла 22 дня.

Значительно более высокая доля пациентов в группе, получавшей дефителио, достигла полного ответа, определяемого как общий билирубин менее 2 мг / дл и разрешение MOF (неудачность нескольких органов); День + 100 полный ответ составил 23,5% (24/102) с дефителио против 9,4% (3/32) в историческом контроле (р = 0,0,013). Кроме того, выживаемость в день + 100 была улучшена в группе Defitelio с 38,2% (39/102) выживших пациентов против 25,0% (8/32) в исторической контрольной группе (р = 0,034).

Данные об эффективности этого ключевого исследования подтверждаются и подтверждаются данными исследования по определению дозы (25 мг / кг в группе) и промежуточного анализа текущего исследования Taperation IND (тяжелое подмножество VOD), как представлено в таблицах 1 и 2.

Таблица 1: Результаты исследования лечения: полный ответ тяжелого VOD в день + 100

Таблица 2: Результаты исследования лечения: День + 100 Выживание

*= Оценки Каплана Мейера для анализа времени до события по Day100

Данные результатов, доступные у 611 пациентов, получавших Defitelio на основе сострадательного использования для не тяжелых и тяжелых VOD после трансплантации, соответствуют контролируемым клиническим исследованиям, с полным уровнем ответа 24% (51/212) и выживаемостью 37% (78 / 212) в подгруппе пациентов с тяжелым VOD .

Контролируемое рандомизированное профилактическое исследование (исследование 2004-000592-33) было проведено у педиатрических пациентов, перенесших ГСКТ. Пациенты (n = 356) были рандомизированы для получения 25 мг / кг / день с начала кондиционирования или были рандомизированы для отсутствия профилактики.

Было показано снижение общей частоты VOD в группе профилактики Defitelio на 40% (с 19,9% в контрольной группе до 12,2% в группе Defitelio). Использование спасательного лечения Defitelio для всех пациентов, у которых развился VOD, означало, что исследование не было предназначено для оценки каких-либо преимуществ выживания, и ни одно из них не было замечено в этом исследовании.

Во вторичных анализах подгруппы пациентов, перенесших аллогенные трансплантации, профилактика дефителио также была связана с более низкой частотой и меньшей степенью тяжести острого трансплантата по сравнению с заболеванием хозяина (aGvHD) в 2-4 степени к дню + 100.

Coppell et al. В 2010 году представили данные большого метаанализа 235 пациентов с тяжелым VOD, показывающие уровень фоновой смертности при тяжелом VOD 84,3%, и что этот уровень смертности оставался постоянным в течение нескольких десятилетий.

Данные, полученные из независимого реестра США, показали положительный эффект Defitelio в обычной клинической практике. При промежуточном анализе текущего реестра были доступны данные от 96 пациентов с тяжелым VOD.

Смертность от всех причин в день + 100 у пациентов с тяжелым VOD, которые не получали дефибротид, составила 69%, а у тех пациентов, которые получали дефибротид, — 61%. Эти данные взяты из открытого реестра меток, и субъекты не были рандомизированы.

Дополнительная информация показана в следующей таблице 3

Таблица 3: Данные реестра США

Детская популяция

В каждом из клинических исследований, проведенных при лечении VOD, более 50% пациентов были в возрасте до 18 лет. Информация о безопасности у детей доступна в профилактическом исследовании, проводимом исключительно у детей. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 1 месяца еще не установлены.

Сердечная электрофизиология

На основании результатов исследования QTc, проведенного на здоровых субъектах в терапевтических и надтерапевтических дозах, можно сделать вывод, что Defitelio не обладает значительным или клинически значимым потенциалом пролонгации QTc в дозах, в 4 раза превышающих терапевтически указанные. Дефителио можно считать свободным от проаритмической токсичности, связанной с изменениями QT.

Этот лекарственный препарат был разрешен при «исключительных обстоятельствах». Это означает, что из-за редкости заболевания и по этическим причинам, препятствующим проведению плацебо-контролируемого исследования, не удалось получить полную информацию об этом лекарственном средстве.

Европейское агентство по лекарственным средствам будет проверять любую новую информацию, которая может стать доступной каждый год, и этот SmPC будет обновляться по мере необходимости

Поглощение и Распределение

У 52 здоровых добровольцев после однократной дозы Дефителио 6,25 мг / кг, вводимой в виде 2-часовой инфузии, фармакокинетические параметры были следующими:

Таблица 4. Фармакокинетические параметры дефителио после внутривенной инфузии 6,25 мг / кг здоровым субъектам.

# медиана (мин-макс)

Максимальные концентрации в плазме достигли пика в конце периода инфузии и после этого снизились с быстрым клиренсом, и большинство образцов не были обнаружены через 3,5 часа после начала инфузии.

Анализ моделирования фармакокинетического моделирования показал, что концентрации дефителио в плазме не накапливаются при многократном введении дозы и в дозах, в 4 раза превышающих терапевтическую дозу.

Объем распределения составляет около 10 л . In vitro исследования показывают, что 93% Defitelio связано с белками плазмы.

Ликвидация

После введения терапевтической дозы (6,25 мг / кг) здоровым субъектам в среднем 9,48% от общей введенной дозы выводится с мочой в виде неизмененного дефибротида в течение 24 часов, причем большинство из них выводится в течение первого интервала сбора 0-4. часов (приблизительно 98%).

Метаболизм

Дефителио не ингибирует и не индуцирует CYP450.

Особые группы населения

Почечная недостаточность

Шесть пациентов с предполагаемой скоростью клубочковой фильтрации <30 мл / мин / 1,73 м² (рассчитано с использованием изменения диеты в уравнении почечной недостаточности) и не в настоящее время на диализе сравнивали с 6 здоровыми субъектами с аналогичной базовой демографией. Дефителио 6,25 мг / кг вводили субъектам внутривенно в течение 2 часов каждые 6 часов. По сравнению со здоровым контролем субъекты с почечной недостаточностью продемонстрировали увеличение AUC и C в 1,6 и 1,4 раза_{Максимум}соответственно и период полураспада примерно вдвое больше, чем у здоровых людей.

Количество дефибротида, выделяемого с мочой в течение 24 часов, составляло около 5% от общей дозы, вводимой у людей с почечной недостаточностью, по сравнению с около 12% у здоровых людей.

Почти вся почечная экскреция происходит в течение первых 4 часов. Накопление дефибротида в течение 4 доз не обнаружено. Разница в воздействии не считается клинически значимой, поэтому коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с почечной недостаточностью.

В подисследовании было показано, что гемодиализ не удаляет дефибротид

Печеночная недостаточность

Формальные фармакокинетические исследования у пациентов с нарушениями печени не проводились. Дефителио использовался в клинических испытаниях у пациентов с печеночной недостаточностью без коррекции дозы без каких-либо серьезных проблем безопасности.

Доклинические данные не показывают особой опасности для человека, основанной на традиционных исследованиях фармакологии безопасности, токсичности при повторных дозах, генотоксичности или канцерогенности.

У обоих видов основными находками были накопление вакуолированных макрофагов в печени собак и в печени, почках и лимфатических узлах крыс. Макрофаги считаются основным органом-мишенью.

Эмбрио-фетальное развитие

В репродуктивных исследованиях сегмента II на крысах и кроликах дефибротид показал материнскую токсичность, вызывая высокий уровень геморрагического аборта при внутривенном введении в течение двух часов при всех протестированных уровнях дозы, включая дозы, близкие к дозе для человека. Из-за этой материнской токсичности нельзя сделать вывод о влиянии дефибротида на развитие эмбриона и плода. Известно, что PAI-2 однозначно регулируется в плаценте.

Ювенильная токсичность

Повторное внутривенное введение дефибротида в дозах ниже и близко к терапевтической дозе для человека ювенильным крысам привело к задержке среднего возраста препуциального разделения, что свидетельствует о задержке начала полового созревания у самцов у крыс. Однако клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Цитрат натрия, дигидрат

Соляная кислота (для корректировки pH)

Гидроксид натрия (для корректировки pH)

Вода для инъекций

Неоткрытые флаконы: 3 года

Стабильность при использовании после первого вскрытия и / или разбавления: с микробиологической точки зрения после разбавления восстановленный лекарственный препарат следует использовать немедленно. Однако химическая и физическая стабильность при использовании была продемонстрирована в течение 72 часов при 15-25 ° C для диапазона концентраций от 4 мг / мл до 20 мг / мл в растворе хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инфузии или 5 % раствора глюкозы для инфузий при 15-25 ° С в течение 72 часов.

Если не использовать немедленно, время хранения и условия перед использованием являются обязанностью пользователя и обычно не должны превышать 24 часа при 2-8 ° C.

Этот лекарственный препарат не нуждается в особых условиях хранения.

Не замерзай.

Флаконы по 2,5 мл (Ph. Eur. Прозрачное стекло типа I), закрытое пробкой (бутилкаучук) и уплотнением (алюминий).

Размер упаковки 10 флаконов.

Defitelio предназначен только для одноразового использования.

Раствор концентрата для инфузии необходимо разбавлять асептическим методом.

Дефителио следует разбавлять раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инфузии или 5% раствором глюкозы для инфузии (см. Раздел 6.3 для диапазона концентраций и стабильности разбавленного раствора) до подходящей концентрации, чтобы обеспечить 2 часа инфузии.

Подготовка Defitelio (используйте асептическую технику):

1. Количество флаконов, подлежащих разбавлению, должно определяться на основе веса отдельного пациента.

2. Перед разбавлением каждый флакон следует проверять на наличие частиц. Если частицы наблюдаются и / или жидкость во флаконе не прозрачна, флакон нельзя использовать.

3. Общий объем инфузии должен быть определен на основе веса отдельного пациента. Конечная концентрация Дефителио должна находиться в диапазоне концентраций 4 мг / мл — 20 мг / мл

4. Объем раствора хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%) для инфузии или 5% раствора глюкозы для инфузии из инфузионного пакета следует извлечь и выбросить, что соответствует общему объему добавляемого раствора Defitelio.

5. Требуемый объем из флаконов Defitelio должен быть снят и объединен.

6. Комбинированные объемы Defitelio следует добавлять в раствор 9 мг / мл (0,9%) хлорида натрия для инфузии или раствор 5% глюкозы для инфузии.

7. Раствор для инфузии следует смешивать осторожно.

8. Перед использованием раствор должен быть визуально осмотрен на наличие твердых частиц. Следует использовать только прозрачные растворы без видимых частиц. В зависимости от типа и количества разбавителя цвет разбавленного раствора может варьироваться от бесцветного до светло-желтого. Рекомендуется вводить разбавленный раствор Defitelio пациентам с использованием инфузионного набора, снабженного поточным фильтром 0,2 Î1⁄4 м.

9. После завершения инфузии внутривенную линию следует промыть раствором 9 мг / мл (0,9%) хлорида натрия для инфузии или раствором 5% глюкозы для инфузии.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Gentium S.r.l.

Пьяцца XX Settembre 2,

Вилла Гуардия,

22079 Италия

Телефон: +39 031 5373200

Факс: +39 031 5373241

[email protected]

А

Б

В

Г

Д

Е

З

И

Й

К

Л

М

Н

О

П

Р

С

Т

У

Ф

Х

Ч

Ш

Э

Ю

Я