Дарбинес инструкция по применению цена

Дарбинес — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛП-004351

Торговое наименование препарата

Дарбинес

Международное непатентованное наименование

Флударабин

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: флударабина фосфат — 10,00 мг.

Вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат — 20,00 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 53,50 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 4,50 мг; кремния диоксид коллоидный — 1,00 мг; магния стеарат — 1,00 мг.

Вспомогательные вещества (оболочка): макрогол 4000 — 0,40 мг; гипромеллоза Е15 — 0,80 мг; тальк — 0,40 мг; титана диоксид — 0,40 мг.

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство — антиметаболит

Код АТХ

L01BB05

Фармакодинамика:

Противоопухолевый препарат, содержащий флударабина фосфат, который является водорастворимым фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы. Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклегочно фосфорилируегся дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.

Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза.

Токсичен. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.

Фармакокинетика:

Не выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических пациентов, при этом частота обнаружения нейтропении и изменений гематокрита являются дозозависимыми.

Всасывание

После приема внутрь максимальная концентрация (Сmах) (20-30% от концентрации, определяемой к концу внутривенной инфузии) в крови наблюдается через 1-2 часа.

Пища незначительно (менее 10%) увеличивает площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC), снижает Тmах (время достижения максимальной концентрации) и Сmах, не изменяет период полувыведения.

Распределение и метаболизм

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина, в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата.

Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основных) внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках.

Связь с белками плазмы крови незначительная. Биодоступность составляет 50-65%.

Выведение

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

При хронической почечной недостаточности клиренс 2-фтор-ара-А снижается.

Показания:

— В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) (в качестве терапии 1-ой линии). Терапия флударабином в качестве терапии Пой линии может быть начата только у пациентов с прогрессирующим заболеванием (стадия С по классификации Binet или стадиях III/IV по классификации Rai), либо на стадиях A/В по классификации Binet или стадиях I/II по классификации Rai, когда наблюдаются симптомы и признаки прогрессирования заболевания.

— В-клеточный хронический лимфолейкоз (у пациентов, которые резистентны к терапии алкилирующими препаратами, или у которых отмечается прогрессирование заболевания во время или после применения, по меньшей мере, одной стандартной схемы, содержащей алкилирующие препараты).

— Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).

— Фолликулярные В-клеточные лимфомы.

— Лимфомы из клеток мантийной зоны.

Противопоказания:

— Нарушения функции почек с клиренсом креатинина < 30 мл/мин.

— Декомпенсированная гемолитическая анемия.

— Беременность и период грудного вскармливания.

— Повышенная чувствительность к флударабину и/или другим компонентам препарата.

— Детский возраст (эффективность и безопасность применения флударабина у детей не установлены).

С осторожностью:

Флударабин должен назначаться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза ослабленным пациентам, особенно с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-70 мл/мин), с печеночной недостаточностью, иммунодефицитом, оппортунистическими инфекциями в анамнезе, пациентам старше 75 лет.

Также с осторожностью флударабин следует назначать при непереносимости лактозы, дефиците лактазы, синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции (т.к. препарат содержит лактозу).

Беременность и лактация:

Беременность

Применение флударабина противопоказано во время беременности. Женщины детородного возраста должны избегать зачатия и использовать надежные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии флударабином.

Период грудного вскармливания

Не следует начинать грудное вскармливание во время терапии флударабином. При необходимости применения флударабина женщины, кормящие грудью, должны прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы:

Лечение флударабином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Флударабин назначают только взрослым.

Принимают внутрь. Препарат можно принимать как натощак, так и одновременно с приемом пищи. Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывая и не разламывая), запивая водой.

Рекомендуемая доза для приема внутрь составляет 40 мг/м2 площади поверхности тела, ежедневно, в течение 5 дней, каждые 28 дней.

Количество таблеток для приема следует определять по следующей таблице.

Площадь поверхности тела (ППТ), м2

Рассчитанная в зависимости от ППТ суточная доза, мг/сутки

Количество таблеток в сутки

0,75-0,88

30-35

3 (30 мг)

0,89-1,13

36-45

4 (40 мг)

1,14-1,38

46-55

5 (50 мг)

1,39-1,63

56-65

6 (60 мг)

1,64-1,88

66-75

7 (70 мг)

1,89-2,13

76-85

8 (80 мг)

2,14-2,38

86-95

9 (90 мг)

2,39-2,50

96-100

10 (100 мг)

Продолжительность лечения зависит от эффективности и переносимости препарата.

Флударабин следует применять до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно — 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.

Пациентам, принимающим флударабин, требуется строгий клинический контроль для оценки ответа и токсичности. Индивидуальную дозу следует тщательно корректировать в соответствии с полученными в результате наблюдения данными о гематологической токсичности.

Если в начале последующего цикла количество клеток крови чрезмерно низкое для применения рекомендуемой дозы и если существует вероятность подавления функции костного мозга в связи с лечением, то запланированный цикл лечения следует отложить до тех пор, пока количество гранулоцитов не достигнет значения более 1,0х109/л, а количество тромбоцитов — более 100х109 /л. Лечение может быть отложено максимально на 2 недели.

Если количество гранулоцитов и тромбоцитов не восстановится в течение 2 недель после паузы, то дозу следует уменьшить в соответствии с рекомендациями, представленными в следующей таблице.

Количество гранулоцитов и/или тромбоцитов

[109/л)

Доза флударабина

0,5-1,0

50-100

30 мг/м2/сутки

<0,5

<50

20 мг/м2/сутки

Не следует снижать дозу препарата, если тромбоцитопения связана с заболеванием.

Если состояние пациента не изменится после 2-х недель лечения, не выявится или выявится очень малая степень гематологической токсичности, то может быть рассмотрена осторожная коррекция дозы с увеличением дозы флударабина в последующих циклах лечения.

Дети

Флударабин противопоказано применять у детей в возрасте младше 18 лет, так как недостаточно данных по эффективности и безопасности его применения у данной категории пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Пожилые пациенты

Так как имеются ограниченные данные по применению флударабина у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), препарат следует применять с осторожностью у данной категории пациентов (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов со снижением функции почек необходима коррекция дозы. При клиренсе креатинина от 30 до 70 мл/мин необходимо уменьшить дозу на 50% и проводить тщательный гематологический контроль для оценки токсичности (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

При клиренсе креатинина < 30 мл/мин применение флударабина противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность применения флударабина не изучены у пациентов с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении флударабина у данной группы пациентов (см. раздел «С осторожностью»).

Побочные эффекты:

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости.

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — > 10%; «часто» — > 1% и < 10%, «нечасто» — > 0,1% и < 1%, «редко» — > 0,01% и < 0,1%, «очень редко» — < 0,01%, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна».

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

очень часто — нейтропения, тромбоцитопения и анемия;

часто — миелосупрессия.

Нарушения со стороны иммунной системы

нечасто — аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

часто — анорексия;

нечасто — гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия (могут развиться в результате лизиса опухоли).

Нарушения со стороны нервной системы

часто — периферическая нейропатия;

нечасто — спутанность сознания;

редко — ажитация, судороги, кома;

частота неизвестна — лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

Нарушения со стороны органа зрения

часто — нарушения зрения;

редко — неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия, слепота.

Нарушения со стороны сердца

редко — сердечная недостаточность, аритмии.

Нарушения со стороны сосудов

нечасто — желудочно-кишечное кровотечение;

частота неизвестна — кровотечения (включая церебральное кровотечение, легочное кровотечение, геморрагический цистит).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

очень часто — кашель;

нечасто — легочная токсичность (включая одышку, легочный фиброз, пневмонит).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто — тошнота, рвота, диарея;

часто — стоматит, мукозиты;

нечасто — отклонение от нормы показателей активности ферментов поджелудочной железы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

нечасто — отклонение от нормы показателей активности ферментов печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто — кожная сыпь;

редко — рак кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

редко — геморрагический цистит;

нечасто — почечная недостаточность (может развиться в результате лизиса опухоли).

Инфекционные и паразитарные заболевания

очень часто — присоединение вторичных/оппортунистических инфекций (например, реактивация латентных вирусных инфекций, в т.ч. вызванных вирусом Herpes zoster и вирусом Эпштейна-Барр, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония;

редко — лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна- Барр).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

часто — миелодиспластический синдром и острый миелолейкоз (главным образом, связанные с предшествующим, сопутствующим или последующим лечением алкилирующими препаратами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией);

нечасто — синдром лизиса опухоли.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто — повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость;

часто — озноб, недомогание, отеки.

Передозировка:

При применении в дозах, превышающих рекомендуемые, флударабин вызывает развитие лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Симптомы могут включать головную боль, тошноту, рвоту, судороги, нарушения зрения (такие как потеря зрения), нарушение чувствительности и очаговую неврологическую симптоматику, а также неврит зрительного нерва и папиллит, спутанность сознания, сонливость, ажитацию, парапарез/квадропарез, мышечную спастичность и недержание, необратимые изменения в центральной нервной системе, включающие слепоту, кому и смерть.

Применение флударабина в дозах, превышающих рекомендуемые, также связано с развитием развитие тяжелой тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.

В случае появления угрожающих симптомов препарат следует немедленно отменить и провести поддерживающую терапию. Специфический антидот неизвестен.

Взаимодействие:

С пентостатином

Применение флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому не рекомендуется назначать флударабин в комбинации с пентостатином.

С дипиридамолом

Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность флударабина.

С цитарабином

При применении комбинации флударабина и цитарабина у пациентов с ХЛЛ наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие. Клинические исследования и исследованияin vitro показали, что применение флударабина в комбинации с цитарабином может увеличить концентрацию ара-ЦТФ (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Концентрация цитарабина в плазме крови и скорость его выведения при этом не изменялись.

Особые указания:

При терапии флударабином рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в плазме крови и клиренс креатинина, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией центральной нервной системы (ЦНС) с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Нейротоксичность

При использовании высоких доз в исследованиях с целью определения оптимальных доз у пациентов с острым лимфолейкозом, применение флударабина было связано с развитием тяжелых неврологических симптомов, включая слепоту, кому и смерть. Эти симптомы развивались в течение от 21 до 60 дней после применения последней дозы и наблюдались примерно у 36 % пациентов при внутривенном применении флударабина в дозах, приблизительно в 4 раза превышающих рекомендуемые (96 мг/м2 поверхности тела/сутки в течение 5-7 дней).

У пациентов, принимающих флударабин в диапазоне доз, рекомендованных для лечения хронического лимфолейкоза и неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности, тяжелые токсические симптомы со стороны ЦНС наблюдаются редко (кома, возбуждение и судороги) или нечасто (спутанность сознания). Влияние длительного применения флударабина на ЦНС неизвестно.

Однако было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) флударабин удовлетворительно переносится пациентами. За пациентами следует внимательно наблюдать для выявления неврологических симптомов.

Применение флударабина может быть связано с развитием лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Эти заболевания могут развиться:

— при применении в рекомендованных дозах

  • когда флударабин применяется после или в комбинации с препаратами, применение которых также приводит к развитию лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или СОЗЛ;
  • когда флударабин применяется у пациентов с факторами риска, такими как: краниальное облучение или общее (тотальное) облучение всего тела, трансплантация гемопоэтических клеток, реакция «трансплантат против хозяина», почечная недостаточность или печеночная энцефалопатия.

— при применении в дозах, превышающих рекомендованные дозы.

Симптомы лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или СОЗЛ могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, зрительные нарушения (такие потеря зрения), нарушение чувствительности, очаговую неврологическую симптоматику, а также неврит зрительного нерва и папиллит, спутанность сознания, сонливость, ажитацию, парапарез/квадропарез, мышечную спастичность и недержание.

Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия и СОЗЛ могут быть необратимыми, жизнеугрожающими или фатальными.

При подозрении на лейкоэнцефалопатию, острую токсическую лейкоэнцефалопатию или СОЗЛ лечение флударабином должно быть прекращено. Пациенты должны находиться под наблюдением медицинского персонала. Пациентам необходимо сделать томографию головного мозга, предпочтительно МРТ. Если диагноз подтверждается, то терапия флударабином должна быть прекращена навсегда.

Пациенты в ослабленном состоянии

У пациентов в ослабленном состоянии флударабин следует применять с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск/польза. Это особенно важно для пациентов с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе.

На фоне терапии флударабином было отмечено развитие серьезных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях приводящих к смерти. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

Миелосупрессия

У пациентов, получающих терапию флударабином, могут отмечаться тяжелое угнетение функции костного мозга, выраженная анемия, тромбоцитопения и нейтропения. При терапии флударабином солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение количества нейтрофилов в среднем наблюдается на 13-й день (3-25-й день) от начала лечения, тромбоцитов — в среднем на 16-й день (2-32-й день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Хотя миелосупрессия, индуцированная химиотерапией, часто носит обратимый характер, применение флударабина требует тщательного гематологического контроля.

Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявлявшихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предлеченных, так и у нелеченных пациентов.

Прогрессирование заболевания

Прогрессирование заболевания и его трансформация (например, синдром Рихтера) обычно отмечаются у пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдается после переливания необлученных компонентов крови пациентам, получавшим лечение флударабином. Сообщается о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученные компоненты крови.

Рак кожи

У пациентов во время или после терапии флударабином может отмечаться ухудшение или обострение уже существующих опухолевых поражений кожи, а также развитие новых злокачественных новообразований кожи.

Синдром лизиса опухоли

Так как флударабин может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении пациентов с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).

Аутоиммунные заболевания

Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса, было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения флударабином. У большинства пациентов с гемолитической анемией отмечается рецидив гемолиза после повторного применения флударабина.

Пациенты, получающие лечение флударабином, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии флударабином. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами.

Нарушения функции почек

Имеются ограниченные клинические данные о применении флударабина для лечения пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <70 мл/мин). Флударабин должен применяться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-70 мл/мин) дозу необходимо уменьшить на 50% и проводить тщательное наблюдение за пациентами. Лечение флударабином противопоказано, если клиренс креатинина <30 мл/мин.

Пожилые пациенты

В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению флударабина у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) флударабин следует применять с осторожностью у данной категории пациентов.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше необходимо контролировать клиренс креатинина до начала лечения.

Вакцинация

Во время и после лечения флударабином следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Повторный курс лечения после начальной терапии флударабином

Следует избегать перехода от начальной терапии флударабином на хлорамбуцил у пациентов, не ответивших на терапию флударабином, так как пациенты, резистентные к терапии флударабином, в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Другие предупреждения

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии.

Правила обращения с флударабином

При обращении с флударабином должны соблюдаться все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов.

Беременным женщинам работать с флударабином запрещено.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная усталость, слабость, спутанность сознания, нарушения зрения могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг.

Упаковка:

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 5 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной марки и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 25 таблеток в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполнено ватой медицинской.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 2, 3, 4 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

По 1 банке вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Условия хранения:

В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

Акционерное общество «Фармасинтез» (АО «Фармасинтез»), г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

АО «Фармасинтез-Норд»

*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Источник

Форма выпуска, упаковка и состав
препарата Дарбинес

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Состав оболочки: макрогол 4000, гипромеллоза Е15, тальк, титана диоксид.

5 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
5 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
5 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
5 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
25 шт. — банки полимерные с контролем первого вскрытия (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство. Антиметаболит, аналог пурина. Флударабин фосфат — водорастворимый фторированный нуклеотид, аналог противовирусного агента, видарабина, 9-b-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза малигнизированных клеток.

Фармакокинетика

Флударабина фосфат ( 2F- ara-AMP) представляет собой водорастворимое пролекарство, которое быстро дефосфорилируется в организме человека в нуклеозид флударабина (2-фтор-ара-А). После разовой инфузии стандартной дозы 25 мг/м2 в течение 30 мин Cmax 2-фтор-ара-А в плазме крови равная 3.5-3.7 мкМ достигается к концу инфузии. После пяти введений выявляется умеренное повышение Cmax до 4.4-4.8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляции 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии не было отмечено. После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с T1/2 начальной фазы около 5 мин, промежуточной — 1-2 ч и терминальной — около 20 ч.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара- АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Cmax 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом наблюдался в среднем к 4 ч и характеризовался значительным колебанием средней пиковой концентрации (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2- фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была также значительно выше, чем его Cmax в плазме крови, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. T1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

Показания активных веществ препарата

Дарбинес

Хронический лимфоцитарный В-клеточный лейкоз (ХЛЛ) у пациентов с достаточными запасами костного мозга.

Режим дозирования

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Флударабин фосфат следует вводить только в/в.

Не получено ни одного сообщения о случае внесосудистого введения флударабина, которое могло бы привести к серьезным местным побочным реакциям. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого проникновения.

Рекомендованная доза составляет 25 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 28 дней.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, изменения активности ферментов печени и поджелудочной железы.

Со стороны обмена веществ: при синдроме лизиса опухоли — гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия.

Со стороны мочевыделительной системы: при синдроме лизиса опухоли — гематурия, уратная кристаллурия, почечная недостаточность, отеки; редко — геморрагический цистит.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, интерстициальная легочная инфильтрация, пневмония.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко — слабость, ажитация, нарушения сознания, расстройства зрения; в единичных случаях — периферическая невропатия, кома.

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия, аменорея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, синдром Лайелла.

Прочие: развитие инфекционных осложнений, лихорадка, озноб, утомляемость.

Противопоказания к применению

Выраженные нарушения функции почек (КК <30 мл/мин); декомпенсированная гемолитическая анемия; беременность; период лактации, повышенная чувствительность к флударабина фосфату.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Особые указания

В качестве первой линии терапии следует применять только у пациентов с запущенным заболеванием, лучевой болезнью III/IV стадии (Binet, стадия С), или лучевой болезнью I/II стадии (Binet, стадия А/В), когда у пациента отмечаются симптомы или доказательства прогрессирования заболевания.

С осторожностью и только после тщательной оценки соотношения риск/польза применять у ослабленных больных, пациентов с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), с иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

В период лечения следует периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии флударабина фосфатом солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа гранулоцитов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов — в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер.

Пациентам, получающим лечение флударабина фосфатом, требуется тщательное наблюдение на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение флударабина фосфатом. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этих процедур. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь.

Синдром лизиса опухоли, возникающий при лечении флударабина фосфатом, особенно при больших размерах опухоли может проявиться уже на первой неделе терапии.

Следует иметь в виду, что пациенты резистентные к терапии флударабином в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Во время и после лечения флударабина фосфатом следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Использование в педиатрии

Флударабин не рекомендуется для применения у детей в связи с отсутствием данных по безопасности и/или эффективности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку имеется риск возникновения таких побочных эффектов как усталость, слабость, нарушение зрения возможно влияние на способность к управлению автомобилем и выполнению работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие

Применение флударабина фосфата в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения трудноизлечимой хронической лимфоцитарной лейкемии часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому данная комбинация не рекомендуется.

Терапевтическая эффективность флударабина фосфата может быть уменьшена дипиридамолом или другими ингибиторами захвата аденозина.

Источник

Действующее вещество

— флударабина фосфат (fludarabine phosphate)

Состав и форма выпуска препарата

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые; на поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

1 таб.
флударабин (в форме фосфата) 10 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Состав оболочки: макрогол 4000, гипромеллоза Е15, тальк, титана диоксид.

5 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.
5 шт. — упаковки ячейковые контурные (3) — пачки картонные.
5 шт. — упаковки ячейковые контурные (4) — пачки картонные.
5 шт. — упаковки ячейковые контурные (5) — пачки картонные.
25 шт. — банки полимерные с контролем первого вскрытия (1) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство. Антиметаболит, аналог пурина. Флударабин фосфат — водорастворимый фторированный нуклеотид, аналог противовирусного агента, видарабина, 9-b-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой. В организме человека флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватывается клетками и затем внутриклеточно фосфорилируется до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, что ведет к нарушению синтеза ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза малигнизированных клеток.

Фармакокинетика

Флударабина фосфат ( 2F- ara-AMP) представляет собой водорастворимое пролекарство, которое быстро дефосфорилируется в организме человека в нуклеозид флударабина (2-фтор-ара-А). После разовой инфузии стандартной дозы 25 мг/м2 в течение 30 мин Cmax 2-фтор-ара-А в плазме крови равная 3.5-3.7 мкМ достигается к концу инфузии. После пяти введений выявляется умеренное повышение Cmax до 4.4-4.8 мкМ к моменту окончания инфузии. Кумуляции 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии не было отмечено. После окончания инфузии наблюдается трехфазное снижение концентрации с T1/2 начальной фазы около 5 мин, промежуточной — 1-2 ч и терминальной — около 20 ч.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара- АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Cmax 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических лимфоцитах пациентов с хроническим лимфолейкозом наблюдался в среднем к 4 ч и характеризовался значительным колебанием средней пиковой концентрации (в среднем около 20 мкМ). Концентрация 2- фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках была также значительно выше, чем его Cmax в плазме крови, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках. T1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 ч.

Показания

Хронический лимфоцитарный В-клеточный лейкоз (ХЛЛ) у пациентов с достаточными запасами костного мозга.

Противопоказания

Выраженные нарушения функции почек (КК <30 мл/мин); декомпенсированная гемолитическая анемия; беременность; период лактации, повышенная чувствительность к флударабина фосфату.

Дозировка

Флударабин фосфат следует вводить только в/в.

Не получено ни одного сообщения о случае внесосудистого введения флударабина, которое могло бы привести к серьезным местным побочным реакциям. Однако необходимо избегать случайного внесосудистого проникновения.

Рекомендованная доза составляет 25 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 28 дней.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, изменения активности ферментов печени и поджелудочной железы.

Со стороны обмена веществ: при синдроме лизиса опухоли — гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия.

Со стороны мочевыделительной системы: при синдроме лизиса опухоли — гематурия, уратная кристаллурия, почечная недостаточность, отеки; редко — геморрагический цистит.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, интерстициальная легочная инфильтрация, пневмония.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: редко — слабость, ажитация, нарушения сознания, расстройства зрения; в единичных случаях — периферическая невропатия, кома.

Со стороны репродуктивной системы: азооспермия, аменорея.

Аллергические реакции: кожная сыпь, синдром Лайелла.

Прочие: развитие инфекционных осложнений, лихорадка, озноб, утомляемость.

Лекарственное взаимодействие

Применение флударабина фосфата в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения трудноизлечимой хронической лимфоцитарной лейкемии часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому данная комбинация не рекомендуется.

Терапевтическая эффективность флударабина фосфата может быть уменьшена дипиридамолом или другими ингибиторами захвата аденозина.

Особые указания

В качестве первой линии терапии следует применять только у пациентов с запущенным заболеванием, лучевой болезнью III/IV стадии (Binet, стадия С), или лучевой болезнью I/II стадии (Binet, стадия А/В), когда у пациента отмечаются симптомы или доказательства прогрессирования заболевания.

С осторожностью и только после тщательной оценки соотношения риск/польза применять у ослабленных больных, пациентов с выраженным снижением функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), с иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

В период лечения следует периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и КК, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией ЦНС с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Угнетение костного мозга обычно носит обратимый характер. При терапии флударабина фосфатом солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение числа гранулоцитов в среднем наблюдается на 13 день (3-25 день) от начала лечения, тромбоцитов — в среднем на 16 день (2-32 день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер.

Пациентам, получающим лечение флударабина фосфатом, требуется тщательное наблюдение на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия ГКС.

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдалась после переливания необлученной крови больным, получавшим лечение флударабина фосфатом. Сообщалось о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этих процедур. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученную кровь.

Синдром лизиса опухоли, возникающий при лечении флударабина фосфатом, особенно при больших размерах опухоли может проявиться уже на первой неделе терапии.

Следует иметь в виду, что пациенты резистентные к терапии флударабином в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Во время и после лечения флударабина фосфатом следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Использование в педиатрии

Флударабин не рекомендуется для применения у детей в связи с отсутствием данных по безопасности и/или эффективности.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку имеется риск возникновения таких побочных эффектов как усталость, слабость, нарушение зрения возможно влияние на способность к управлению автомобилем и выполнению работы, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Беременность и лактация

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Описание препарата ДАРБИНЕС основано на официально утвержденной инструкции по применению и утверждено компанией–производителем.

Предоставленная информация о ценах на препараты не является предложением о продаже или покупке товара. Информация предназначена исключительно для сравнения цен в стационарных аптеках, осуществляющих деятельность в соответствии со статьей 55 ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

Обнаружили ошибку? Выделите ее и нажмите Ctrl+Enter.

Источник

Дарбинес

Darbines

Регистрационный номер

Торговое наименование

Дарбинес

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

таблетки, покрытые плёночной оболочкой

Состав

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: флударабина фосфат — 10,00 мг.

Вспомогательные вещества (ядро): лактозы моногидрат — 20,00 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 53,50 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 4,50 мг; кремния диоксид коллоидный — 1,00 мг; магния стеарат — 1,00 мг.

Вспомогательные вещества (оболочка): макрогол 4000 — 0,40 мг; гипромеллоза Е15 — 0,80 мг; тальк — 0,40 мг; титана диоксид — 0,40 мг.

Описание

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат, содержащий флударабина фосфат, который является водорастворимым фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы. Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклегочно фосфорилируегся дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.

Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза.

Токсичен. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.

Фармакокинетика

Не выявлено чёткой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических пациентов, при этом частота обнаружения нейтропении и изменений гематокрита являются дозозависимыми.

Всасывание

После приёма внутрь максимальная концентрация (Сmах) (20–30 % от концентрации, определяемой к концу внутривенной инфузии) в крови наблюдается через 1–2 часа.

Пища незначительно (менее 10 %) увеличивает площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC), снижает Tmax (время достижения максимальной концентрации) и Сmах, не изменяет период полувыведения.

Распределение и метаболизм

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина, в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А.

2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата.

Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основных) внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках.

Связь с белками плазмы крови незначительная. Биодоступность составляет 50–65 %.

Выведение

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 часов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

При хронической почечной недостаточности клиренс 2-фтор-ара-А снижается.

Показания

  • B-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) (в качестве терапии 1-ой линии). Терапия флударабином в качестве терапии Пой линии может быть начата только у пациентов с прогрессирующим заболеванием (стадия C по классификации Binet или стадиях III/IV по классификации Rai), либо на стадиях A/B по классификации Binet или стадиях I/II по классификации Rai, когда наблюдаются симптомы и признаки прогрессирования заболевания.
  • В-клеточный хронический лимфолейкоз (у пациентов, которые резистентны к терапии алкилирующими препаратами, или у которых отмечается прогрессирование заболевания во время или после применения, по меньшей мере, одной стандартной схемы, содержащей алкилирующие препараты).
  • Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).
  • Фолликулярные B-клеточные лимфомы.
  • Лимфомы из клеток мантийной зоны.

Противопоказания

  • Нарушения функции почек с клиренсом креатинина < 30 мл/мин.
  • Декомпенсированная гемолитическая анемия.
  • Беременность и период грудного вскармливания.
  • Повышенная чувствительность к флударабину и/или другим компонентам препарата.
  • Детский возраст (эффективность и безопасность применения флударабина у детей не установлены).

С осторожностью

Флударабин должен назначаться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза ослабленным пациентам, особенно с тяжёлыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–70 мл/мин), с печёночной недостаточностью, иммунодефицитом, оппортунистическими инфекциями в анамнезе, пациентам старше 75 лет.

Также с осторожностью флударабин следует назначать при непереносимости лактозы, дефиците лактазы, синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции (так как препарат содержит лактозу).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность

Применение флударабина противопоказано во время беременности. Женщины детородного возраста должны избегать зачатия и использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии флударабином.

Период грудного вскармливания

Не следует начинать грудное вскармливание во время терапии флударабином. При необходимости применения флударабина женщины, кормящие грудью, должны прекратить грудное вскармливание.

Способ применения и дозы

Лечение флударабином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.

Флударабин назначают только взрослым.

Принимают внутрь. Препарат можно принимать как натощак, так и одновременно с приёмом пищи. Таблетки следует проглатывать целиком (не разжёвывая и не разламывая), запивая водой.

Рекомендуемая доза для приёма внутрь составляет 40 мг/м2 площади поверхности тела, ежедневно, в течение 5 дней, каждые 28 дней.

Количество таблеток для приёма следует определять по следующей таблице.

Площадь поверхности тела (ППТ), м2 Рассчитанная в зависимости от ППТ суточная доза, мг/сутки Количество таблеток в сутки
0,75–0,88 30–35 3 (30 мг)
0,89–1,13 36–45 4 (40 мг)
1,14–1,38 46–55 5 (50 мг)
1,39–1,63 56–65 6 (60 мг)
1,64–1,88 66–75 7 (70 мг)
1,89–2,13 76–85 8 (80 мг)
2,14–2,38 86–95 9 (90 мг)
2,39–2,50 96–100 10 (100 мг)

Продолжительность лечения зависит от эффективности и переносимости препарата.

Флударабин следует применять до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно — 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.

Пациентам, принимающим флударабин, требуется строгий клинический контроль для оценки ответа и токсичности. Индивидуальную дозу следует тщательно корректировать в соответствии с полученными в результате наблюдения данными о гематологической токсичности.

Если в начале последующего цикла количество клеток крови чрезмерно низкое для применения рекомендуемой дозы и если существует вероятность подавления функции костного мозга в связи с лечением, то запланированный цикл лечения следует отложить до тех пор, пока количество гранулоцитов не достигнет значения более 1,0 × 109/л, а количество тромбоцитов — более 100 × 109 /л. Лечение может быть отложено максимально на 2 недели.

Если количество гранулоцитов и тромбоцитов не восстановится в течение 2 недель после паузы, то дозу следует уменьшить в соответствии с рекомендациями, представленными в следующей таблице.

Количество гранулоцитов и/или тромбоцитов [109/л) Доза флударабина
0,5–1,0 50–100 30 мг/м2/сутки
<0,5 <50 20 мг/м2/сутки

Не следует снижать дозу препарата, если тромбоцитопения связана с заболеванием.

Если состояние пациента не изменится после 2-х недель лечения, не выявится или выявится очень малая степень гематологической токсичности, то может быть рассмотрена осторожная коррекция дозы с увеличением дозы флударабина в последующих циклах лечения.

Дети

Флударабин противопоказано применять у детей в возрасте младше 18 лет, так как недостаточно данных по эффективности и безопасности его применения у данной категории пациентов (см. раздел «Противопоказания»).

Пожилые пациенты

Так как имеются ограниченные данные по применению флударабина у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), препарат следует применять с осторожностью у данной категории пациентов (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов со снижением функции почек необходима коррекция дозы. При клиренсе креатинина от 30 до 70 мл/мин необходимо уменьшить дозу на 50 % и проводить тщательный гематологический контроль для оценки токсичности (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

При клиренсе креатинина <30 мл/мин применение флударабина противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

Безопасность и эффективность применения флударабина не изучены у пациентов с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении флударабина у данной группы пациентов (см. раздел «С осторожностью»).

Побочное действие

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости.

Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — >10 %; «часто» — >1 % и < 10 %, «нечасто» — >0,1 % и <1 %, «редко» — >0,01 % и < 0,1 %, «очень редко» — <0,01 %, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна».

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

очень часто — нейтропения, тромбоцитопения и анемия;

часто — миелосупрессия.

Нарушения со стороны иммунной системы

нечасто — аутоиммунные заболевания (в том числе аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретённая гемофилия).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

часто — анорексия;

нечасто — гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия (могут развиться в результате лизиса опухоли).

Нарушения со стороны нервной системы

часто — периферическая нейропатия;

нечасто — спутанность сознания;

редко — ажитация, судороги, кома;

частота неизвестна — лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ) (см. разделы «С осторожностью» и «Особые указания»).

Нарушения со стороны органа зрения

часто — нарушения зрения;

редко — неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия, слепота.

Нарушения со стороны сердца

редко — сердечная недостаточность, аритмии.

Нарушения со стороны сосудов

нечасто — желудочно-кишечное кровотечение;

частота неизвестна — кровотечения (включая церебральное кровотечение, лёгочное кровотечение, геморрагический цистит).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

очень часто — кашель;

нечасто — лёгочная токсичность (включая одышку, лёгочный фиброз, пневмонит).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто — тошнота, рвота, диарея;

часто — стоматит, мукозиты;

нечасто — отклонение от нормы показателей активности ферментов поджелудочной железы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

нечасто — отклонение от нормы показателей активности ферментов печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто — кожная сыпь;

редко — рак кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

редко — геморрагический цистит;

нечасто — почечная недостаточность (может развиться в результате лизиса опухоли).

Инфекционные и паразитарные заболевания

очень часто — присоединение вторичных/оппортунистических инфекций (например, реактивация латентных вирусных инфекций, в том числе вызванных вирусом Herpes zoster и вирусом Эпштейна-Барр, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония;

редко — лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна- Барр).

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

часто — миелодиспластический синдром и острый миелолейкоз (главным образом, связанные с предшествующим, сопутствующим или последующим лечением алкилирующими препаратами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией);

нечасто — синдром лизиса опухоли.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

очень часто — повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость;

часто — озноб, недомогание, отёки.

Передозировка

При применении в дозах, превышающих рекомендуемые, флударабин вызывает развитие лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Симптомы могут включать головную боль, тошноту, рвоту, судороги, нарушения зрения (такие как потеря зрения), нарушение чувствительности и очаговую неврологическую симптоматику, а также неврит зрительного нерва и папиллит, спутанность сознания, сонливость, ажитацию, парапарез/квадропарез, мышечную спастичность и недержание, необратимые изменения в центральной нервной системе, включающие слепоту, кому и смерть.

Применение флударабина в дозах, превышающих рекомендуемые, также связано с развитием развитие тяжёлой тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга.

В случае появления угрожающих симптомов препарат следует немедленно отменить и провести поддерживающую терапию. Специфический антидот неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

С пентостатином

Применение флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой лёгочной токсичности. Поэтому не рекомендуется назначать флударабин в комбинации с пентостатином.

С дипиридамолом

Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность флударабина.

С цитарабином

При применении комбинации флударабина и цитарабина у пациентов с ХЛЛ наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие. Клинические исследования и исследования in vitro показали, что применение флударабина в комбинации с цитарабином может увеличить концентрацию ара-ЦТФ (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Концентрация цитарабина в плазме крови и скорость его выведения при этом не изменялись.

Особые указания

При терапии флударабином рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в плазме крови и клиренс креатинина, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией центральной нервной системы (ЦНС) с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.

Нейротоксичность

При использовании высоких доз в исследованиях с целью определения оптимальных доз у пациентов с острым лимфолейкозом, применение флударабина было связано с развитием тяжёлых неврологических симптомов, включая слепоту, кому и смерть. Эти симптомы развивались в течение от 21 до 60 дней после применения последней дозы и наблюдались примерно у 36 % пациентов при внутривенном применении флударабина в дозах, приблизительно в 4 раза превышающих рекомендуемые (96 мг/м2 поверхности тела/сутки в течение 5–7 дней).

У пациентов, принимающих флударабин в диапазоне доз, рекомендованных для лечения хронического лимфолейкоза и неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности, тяжёлые токсические симптомы со стороны ЦНС наблюдаются редко (кома, возбуждение и судороги) или нечасто (спутанность сознания). Влияние длительного применения флударабина на ЦНС неизвестно.

Однако было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) флударабин удовлетворительно переносится пациентами. За пациентами следует внимательно наблюдать для выявления неврологических симптомов.

Применение флударабина может быть связано с развитием лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Эти заболевания могут развиться:

  • при применении в рекомендованных дозах
  • когда флударабин применяется после или в комбинации с препаратами, применение которых также приводит к развитию лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или СОЗЛ;
  • когда флударабин применяется у пациентов с факторами риска, такими как: краниальное облучение или общее (тотальное) облучение всего тела, трансплантация гемопоэтических клеток, реакция «трансплантат против хозяина», почечная недостаточность или печёночная энцефалопатия.
  • при применении в дозах, превышающих рекомендованные дозы.

Симптомы лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или СОЗЛ могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, зрительные нарушения (такие потеря зрения), нарушение чувствительности, очаговую неврологическую симптоматику, а также неврит зрительного нерва и папиллит, спутанность сознания, сонливость, ажитацию, парапарез/квадропарез, мышечную спастичность и недержание.

Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия и СОЗЛ могут быть необратимыми, жизнеугрожающими или фатальными.

При подозрении на лейкоэнцефалопатию, острую токсическую лейкоэнцефалопатию или СОЗЛ лечение флударабином должно быть прекращено. Пациенты должны находиться под наблюдением медицинского персонала. Пациентам необходимо сделать томографию головного мозга, предпочтительно МРТ. Если диагноз подтверждается, то терапия флударабином должна быть прекращена навсегда.

Пациенты в ослабленном состоянии

У пациентов в ослабленном состоянии флударабин следует применять с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск/польза. Это особенно важно для пациентов с тяжёлыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе.

На фоне терапии флударабином было отмечено развитие серьёзных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях приводящих к смерти. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.

Миелосупрессия

У пациентов, получающих терапию флударабином, могут отмечаться тяжёлое угнетение функции костного мозга, выраженная анемия, тромбоцитопения и нейтропения. При терапии флударабином солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение количества нейтрофилов в среднем наблюдается на 13-й день (3–25-й день) от начала лечения, тромбоцитов — в среднем на 16-й день (2–32-й день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Хотя миелосупрессия, индуцированная химиотерапией, часто носит обратимый характер, применение флударабина требует тщательного гематологического контроля.

Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявлявшихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предлеченных, так и у нелеченных пациентов.

Прогрессирование заболевания

Прогрессирование заболевания и его трансформация (например, синдром Рихтера) обычно отмечаются у пациентов с хроническим лимфолейкозом.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдается после переливания необлучённых компонентов крови пациентам, получавшим лечение флударабином. Сообщается о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облучённые компоненты крови.

Рак кожи

У пациентов во время или после терапии флударабином может отмечаться ухудшение или обострение уже существующих опухолевых поражений кожи, а также развитие новых злокачественных новообразований кожи.

Синдром лизиса опухоли

Так как флударабин может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении пациентов с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе).

Аутоиммунные заболевания

Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса, было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения флударабином. У большинства пациентов с гемолитической анемией отмечается рецидив гемолиза после повторного применения флударабина.

Пациенты, получающие лечение флударабином, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии флударабином. Наиболее распространёнными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облучённой крови и терапия глюкокортикостероидами.

Нарушения функции почек

Имеются ограниченные клинические данные о применении флударабина для лечения пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <70 мл/мин). Флударабин должен применяться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью.

У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–70 мл/мин) дозу необходимо уменьшить на 50 % и проводить тщательное наблюдение за пациентами. Лечение флударабином противопоказано, если клиренс креатинина <30 мл/мин.

Пожилые пациенты

В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению флударабина у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) флударабин следует применять с осторожностью у данной категории пациентов.

У пациентов в возрасте 65 лет и старше необходимо контролировать клиренс креатинина до начала лечения.

Вакцинация

Во время и после лечения флударабином следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Повторный курс лечения после начальной терапии флударабином

Следует избегать перехода от начальной терапии флударабином на хлорамбуцил у пациентов, не ответивших на терапию флударабином, так как пациенты, резистентные к терапии флударабином, в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.

Другие предупреждения

Женщины и мужчины с сохранённым репродуктивным потенциалом должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии.

Правила обращения с флударабином

При обращении с флударабином должны соблюдаться все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов.

Беременным женщинам работать с флударабином запрещено.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная усталость, слабость, спутанность сознания, нарушения зрения могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 10 мг.

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 5 таблеток в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной марки и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 25 таблеток в банку полимерную с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполнено ватой медицинской.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 2, 3, 4 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

По 1 банке вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Хранение

В оригинальной упаковке производителя при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

Отпускают по рецепту

Производитель

Источник

Международное непатентованное название

?

Флударабин

Действующее вещество: флударабина фосфат — 10,00 мг.Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 20,00 мг; целлюлоза микрокристаллическая — 53,50 мг; карбоксиметилкрахмал натрия — 4,50 мг; кремния диоксид коллоидный — 1,00 мг; магния стеарат — 1,00 мг.

Противоопухолевые средства — антиметаболиты

Производители

Фармасинтез-Норд(Россия)

Показания к применению Дарбинес таблетки 10мг

В-клеточный хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) (в качестве терапии 1-ой линии). Терапия флударабином в качестве терапии 1-ой линии может быть начата только у пациентов с прогрессирующим заболеванием (стадия С по классификации Binet или стадиях III/IV по классификации Rai), либо на стадиях A/В по классификации Binet или стадиях I/II по классификации Rai, когда наблюдаются симптомы и признаки прогрессирования заболевания.В-клеточный хронический лимфолейкоз (у пациентов, которые резистентны к терапии алкилирующими препаратами, или у которых отмечается прогрессирование заболевания вовремя или после применения, по меньшей мере, одной стандартной схемы, содержащей алкилирующие препараты).Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности (НХЛ НЗ).Фолликулярные В-клеточные лимфомы.Лимфомы из клеток мантийной зоны.

Способ применения и дозировка Дарбинес таблетки 10мг

Лечение флударабином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.Флударабин назначают только взрослым.Принимают внутрь. Препарат можно принимать как натощак, так и одновременно с приемом пищи. Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывая и не разламывая), запивая водой.Рекомендуемая доза для приема внутрь составляет 40 мг/м2 площади поверхности тела, ежедневно, в течение 5 дней, каждые 28 дней.Количество таблеток для приема следует определять по следующим данным.При площади поверхности тела (ППТ) 0,75 — 0,88 м2 суточная доза составит 30-35 мг/сутки (три таблетки).При площади поверхности тела (ППТ) 0,89-1,13 м2 суточная доза составит 36-45 мг/сутки (четыре таблетки).При площади поверхности тела (ППТ) 1,14- 1,38 м2 суточная доза составит 46-55 мг/сутки (пять таблеток).При площади поверхности тела (ППТ) 1,39-1,63 м2 суточная доза составит 56-65 мг/сутки (шесть таблеток).При площади поверхности тела (ППТ) 1,64- 1,88 м2 суточная доза составит 66-75 мг/сутки (семь таблеток).При площади поверхности тела (ППТ) 1.89-2,13 м2 суточная доза составит 76-85 мг/сутки (восемь таблеток).При площади поверхности тела (ППТ) 2,14-2,38 м2 суточная доза составит 86-95 мг/сутки (девять таблеток).При площади поверхности тела (ППТ) 2,39 -2,50 м2 суточная доза составит 96-100 мг/сутки (десять таблеток).Продолжительность лечения зависит от эффективности и переносимости препарата.Флударабин следует применять до достижения максимального ответа (полной или частичной ремиссии, обычно — 6 циклов), после чего лечение должно быть прекращено.Пациентам, принимающим флударабин, требуется строгий клинический контроль для оценки ответа и токсичности. Индивидуальную дозу следует тщательно корректировать в соответствии с полученными в результате наблюдения данными о гематологической токсичности.Если в начале последующего цикла количество клеток крови чрезмерно низкое для применения рекомендуемой дозы и если существует вероятность подавления функции костного мозга в связи с лечением, то запланированный цикл лечения следует отложить до тех пор, пока количество гранулоцитов не достигнет значения более 10 млн./л, а количество тромбоцитов — более 100 млрд./л. Лечение может быть отложено максимально на 2 недели. Если количество гранулоцитов и тромбоцитов не восстановится в течение 2 недель после паузы, то дозу следует уменьшить в соответствии с рекомендациями, представленными ниже.Количество гранулоцитов 0,5-1,0 (млрд./л) и/или тромбоцитов 50-100 (млрд./л) доза флударабина составит 30 мг/м2/сутки.Количество гранулоцитов <0,5 (млрд./л) и/или тромбоцитов <50 (млрд./л) доза флударабина составит 20 мг/м2/сутки.Не следует снижать дозу препарата, если тромбоцитопения связана с заболеванием.Если состояние пациента не изменится после 2-х недель лечения, не выявится или выявится очень малая степень гематологической токсичности, то может быть рассмотрена осторожная коррекция дозы с увеличением дозы флударабина в последующих циклах лечения.Флударабин противопоказано применять у детей в возрасте младше 18 лет, так как недостаточно данных по эффективности и безопасности его применения у данной категории пациентов.Так как имеются ограниченные данные по применению флударабина у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет), препарат следует применять с осторожностью у данной категории пациентов.У пациентов со снижением функции почек необходима коррекция дозы. При клиренсе креатинина от 30 до 70 мл/мин необходимо уменьшить дозу на 50 % и проводить тщательный гематологический контроль для оценки токсичности.При клиренсе креатинина < 30 мл/мин применение флударабина противопоказано.Пациенты с нарушением функции печени. Безопасность и эффективность применения флударабина не изучены у пациентов с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении флударабина у данной группы пациентов.

Противопоказания Дарбинес таблетки 10мг

Нарушения функции почек с клиренсом креатинина < 30 мл/мин.Декомпенсированная гемолитическая анемия.Беременность и период грудного вскармливания.Повышенная чувствительность к флударабину и/или другим компонентам препарата.Детский возраст (эффективность и безопасность применения флударабина у детей не установлены).Флударабин должен назначаться с осторожностью после тщательной оценки соотношения риск/польза ослабленным пациентам, особенно с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), с почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-70 мл/мин), с печеночной недостаточностью, иммунодефицитом, оппортунистическими инфекциями в анамнезе, пациентам старше 75 лет.Также с осторожностью флударабин следует назначать при непереносимости лактозы, дефиците лактазы, синдроме глюкозо-галактозной мальабсорбции (т.к. препарат содержит лактозу).Применение флударабина противопоказано во время беременности. Женщины детородного возраста должны избегать зачатия и использовать надежные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии флударабином.Не следует начинать грудное вскармливание во время терапии флударабином. При необходимости применения флударабина женщины, кормящие грудью, должны прекратить грудное вскармливание.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика.Противоопухолевый препарат, содержащий флударабина фосфат, который является водорастворимым фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, 9-бета-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы. Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который, захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует РНК-редуктазу, ДНК-полимеразу (альфа, дельта и ипсилон), ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза.Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза. Токсичен. Обладает тератогенной активностью. Мутагенными свойствами не обладает.Фармакокинетика.Не выявлено четкой корреляции между фармакокинетикой флударабина и его лечебным эффектом у онкологических пациентов, при этом частота обнаружения нейтропении и изменений гематокрита являются дозозависимыми.Всасывание. После приема внутрь максимальная концентрация (Cmax) (20-30% от концентрации, определяемой к концу внутривенной инфузии) в крови наблюдается через 1 -2 часа.Пища незначительно (менее 10%) увеличивает площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC), снижает Тmax (время достижения максимальной концентрации) и Cmax, не изменяет период полувыведения.Распределение и метаболизм. Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина, в организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А. 2-фтор-ара-А активно транспортируется в лейкемические клетки, после чего рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основных) внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкемических клетках значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в опухолевых клетках.Связь с белками плазмы крови незначительная. Биодоступность составляет 50-65 %.2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками. Период полувыведения 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляет в среднем от 15 до 23 часов. Пациенты с нарушениями функции почек. При хронической почечной недостаточности клиренс 2-фтор-ара-А снижается.

Побочное действие Дарбинес таблетки 10мг

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота возникновения побочных реакций оценивается следующим образом: возникающие «очень часто» — > 10 %; «часто» — > 1 % и < 10 %, «нечасто» — > 0,1% и < 1 %, «редко» — > 0,01 % и < 0,1 %, «очень редко» — < 0,01 %, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна».Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто: нейтропения, тромбоцитопения и анемия; часто: миелосупрессия.Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто: аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса, приобретенная гемофилия).Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто: анорексия; нечасто: гиперурикемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, метаболический ацидоз, гиперкалиемия, гематурия, уратная кристаллурия (могут развиться в результате лизиса опухоли).Нарушения со стороны нервной системы: часто: периферическая нейропатия; нечасто: спутанность сознания; редко: ажитация, судороги, кома; частота неизвестна: лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).Нарушения со стороны органа зрения: часто: нарушения зрения; редко: неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия, слепота.Нарушения со стороны сердца: редко: сердечная недостаточность, аритмии.Нарушения со стороны сосудов: нечасто: желудочно-кишечное кровотечение; частота неизвестна: кровотечения (включая церебральное кровотечение, легочное кровотечение, геморрагический цистит).Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто: кашель; нечасто: легочная токсичность (включая одышку, легочный фиброз, пневмонит).Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: тошнота, рвота, диарея; часто: стоматит, мукозиты; нечасто: отклонение от нормы показателей активности ферментов поджелудочной железы.Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто: отклонение от нормы показателей активности ферментов печени.Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто: кожная сыпь; редко: рак кожи, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: редко: геморрагический цистит; нечасто: почечная недостаточность (может развиться в результате лизиса опухоли).Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: присоединение вторичных/оппортунистических инфекций (например, реактивация латентных вирусных инфекций, в т.ч. вызванных вирусом Herpes zoster и вирусом Эпштейна-Барр, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия), пневмония; редко: лимфопролиферативные нарушения (связанные с вирусом Эпштейна-Барр).Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто — миелодиспластический синдром и острый миелолейкоз (главным образом, связанные с предшествующим, сопутствующим или последующим лечением алкилирующими препаратами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией); нечасто — синдром лизиса опухоли.Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: повышение температуры тела, повышенная утомляемость, слабость; часто: озноб, недомогание, отеки.

Передозировка

При применении в дозах, превышающих рекомендуемые, флударабин вызывает развитие лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы могут включать головную боль, тошноту, рвоту, судороги, нарушения зрения (такие как потеря зрения), нарушение чувствительности и очаговую неврологическую симптоматику, а также неврит зрительного нерва и папиллит, спутанность сознания, сонливость, ажитацию, парапарез/квадропарез, мышечную спастичность и недержание, необратимые изменения в центральной нервной системе, включающие слепоту, кому и смерть. Применение флударабина в дозах, превышающих рекомендуемые, также связано с развитием развитие тяжелой тромбоцитопении и нейтропении вследствие подавления функции костного мозга. В случае появления угрожающих симптомов препарат следует немедленно отменить и провести поддерживающую терапию. Специфический антидот не известен.

Взаимодействие Дарбинес таблетки 10мг

Применение флударабина в комбинации с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения ХЛЛ часто приводило к летальному исходу из-за высокой легочной токсичности. Поэтому не рекомендуется назначать флударабин в комбинации с пентостатином.Дипиридамол или другие ингибиторы обратного захвата аденозина могут уменьшить терапевтическую эффективность флударабина.При применении комбинации флударабина и цитарабина у пациентов с ХЛЛ наблюдалось фармакокинетическое взаимодействие. Клинические исследования и исследования in vitro показали, что применение флударабина в комбинации с цитарабином может увеличить концентрацию ара-ЦТФ (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Концентрация цитарабина в плазме крови и скорость его выведения при этом не изменялись.

Особые указания

При терапии флударабином рекомендуется периодически оценивать показатели периферической крови для выявления анемии, нейтропении и тромбоцитопении, тщательно контролировать концентрацию креатинина в плазме крови и клиренс креатинина, а также осуществлять тщательный мониторинг за функцией центральной нервной системы (ЦНС) с целью своевременного выявления возможных неврологических расстройств.Нейротоксичность. При использовании высоких доз в исследованиях с целью определения оптимальных доз у пациентов с острым лимфолейкозом, применение флударабина было связано с развитием тяжелых неврологических симптомов, включая слепоту, кому и смерть. Эти симптомы развивались в течение от 21 до 60 дней после применения последней дозы и наблюдались примерно у 36 % пациентов при внутривенном применении флударабина в дозах, приблизительно в 4 раза превышающих рекомендуемые (96 мг/м2 поверхности тела/сутки в течение 5-7 дней). У пациентов, принимающих флударабин в диапазоне доз, рекомендованных для лечения хронического лимфолейкоза и неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности, тяжелые токсические симптомы со стороны ЦНС наблюдаются редко (кома, возбуждение и судороги) или нечасто (спутанность сознания). Влияние длительного применения флударабина на ЦНС неизвестно. Однако было показано, что при относительно продолжительном применении (до 26 курсов терапии) флударабин удовлетворительно переносится пациентами. За пациентами следует внимательно наблюдать для выявления неврологических симптомов.Применение флударабина может быть связано с развитием лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии.Эти заболевания могут развиться:при применении в рекомендованных дозахкогда флударабин применяется после или в комбинации с препаратами, применение которых также приводит к развитию лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или СОЗЛ;когда флударабин применяется у пациентов с факторами риска, такими как: краниальное облучение или общее (тотальное) облучение всего тела, трансплантация гемопоэтических клеток, реакция «трансплантат против хозяина», почечная недостаточность или печеночная энцефалопатия.при применении в дозах, превышающих рекомендованные дозы.Симптомы лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или СОЗЛ могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, зрительные нарушения (такие потеря зрения), нарушение чувствительности, очаговую неврологическую симптоматику, а также неврит зрительного нерва и папиллит, спутанность сознания, сонливость, ажитацию, парапарез/квадропарез, мышечную спастичность и недержание. Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия и СОЗЛ могут быть необратимыми, жизнеугрожающими или фатальными.При подозрении на лейкоэнцефалопатию, острую токсическую лейкоэнцефалопатию или СОЗЛ лечение флударабином должно быть прекращено. Пациенты должны находиться под наблюдением медицинского персонала. Пациентам необходимо сделать томографию головного мозга, предпочтительно МРТ. Если диагноз подтверждается, то терапия флударабином должна быть прекращена навсегда.Пациенты в ослабленном состоянии. У пациентов в ослабленном состоянии флударабин следует применять с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск/польза. Это особенно важно для пациентов с тяжелыми нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или оппортунистическими инфекциями в анамнезе.На фоне терапии флударабином было отмечено развитие серьезных оппортунистических инфекций, в некоторых случаях приводящих к смерти. Пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций рекомендовано проведение профилактической терапии.Миелосупрессия. У пациентов, получающих терапию флударабином, могут отмечаться тяжелое угнетение функции костного мозга, выраженная анемия, тромбоцитопения и нейтропения. При терапии флударабином солидных опухолей у взрослых наибольшее снижение количества нейтрофилов в среднем наблюдается на 13-й день (3-25-й день) от начала лечения, тромбоцитов — в среднем на 16-й день (2-32-й день). Миелосупрессия может быть выраженной и иметь кумулятивный характер. Хотя миелосупрессия, индуцированная химиотерапией, часто носит обратимый характер, применение флударабина требует тщательного гематологического контроля.Было описано несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых, проявлявшихся панцитопенией, иногда со смертельным исходом. Продолжительность клинически значимой панцитопении составляла от 2 месяцев до 1 года. Данные эпизоды были выявлены как у предлеченных, так и у нелеченных пациентов.Прогрессирование заболевания. Прогрессирование заболевания и его трансформация (например, синдром Рихтера) обычно отмечаются у пациентов с хроническим лимфолейкозом.Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция трансфузируемых иммунокомпетентных лимфоцитов против хозяина), возникающая в результате гемотрансфузий, наблюдается после переливания необлученных компонентов крови пациентам, получавшим лечение флударабином. Сообщается о высокой частоте смертельных исходов, как следствие этой болезни. В связи с этим пациентам, которые нуждаются в гемотрансфузиях и которые получают или получали лечение флударабином, следует переливать только облученные компоненты крови.Рак кожи. У пациентов во время или после терапии флударабином может отмечаться ухудшение или обострение уже существующих опухолевых поражений кожи, а также развитие новых злокачественных новообразований кожи.Синдром лизиса опухоли. Так как флударабин может вызывать лизис опухоли уже на первой неделе терапии, должна соблюдаться осторожность при лечении пациентов с риском развития этого синдрома (особенно при большой опухолевой массе). Аутоиммунные заболевания. Вне зависимости от наличия или отсутствия аутоиммунных процессов в анамнезе, а также результатов пробы Кумбса, было описано возникновение угрожающих жизни, а иногда и смертельных аутоиммунных реакций (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, пемфигус, синдром Эванса) во время или после лечения флударабином. У большинства пациентов с гемолитической анемией отмечается рецидив гемолиза после повторного применения флударабина.Пациенты, получающие лечение флударабином, должны тщательно наблюдаться на предмет появления признаков гемолитической анемии. В случае развития гемолиза рекомендуется прекращение терапии флударабином. Наиболее распространенными лечебными мероприятиями при гемолитической анемии являются трансфузии облученной крови и терапия глюкокортикостероидами. Нарушения функции почек. Имеются ограниченные клинические данные о применении флударабина для лечения патентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <70 мл/мин). Флударабин должен применяться с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-70 мл/мин) дозу необходимо уменьшить на 50 % и проводить тщательное наблюдение за пациентами. Лечение флударабином противопоказано, если клиренс креатинина <30 мл/мин.Пожилые пациенты. В связи с недостаточным количеством клинических данных по применению флударабина у пациентов пожилого возраста (старше 75 лет) флударабин следует применять с осторожностью у данной категории пациентов. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, необходимо контролировать клиренс креатинина до начала лечения.Вакцинация. Во время и после лечения флударабином следует избегать вакцинации живыми вакцинами.Повторный курс лечения после начальной терапии флударабином. Следует избегать перехода от начальной терапии флударабином на хлорамбуцил у пациентов, не ответивших на терапию флударабином, так как пациенты, резистентные к терапии флударабином, в большинстве случаев проявляют резистентность и к хлорамбуцилу.Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии.Правила обращения с флударабином. При обращении с флударабином должны соблюдаться все инструкции, принятые для использования и уничтожения цитотоксических препаратов. Беременным женщинам работать с флударабином запрещено.Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Некоторые побочные действия препарата, такие как повышенная усталость, слабость, спутанность сознания, нарушения зрения могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке производителя.

Источник

Понравилась статья? Поделить с друзьями:

Это тоже интересно:

  • Дарби таблетки от давления инструкция по применению взрослым
  • Дарби кло таблетки от давления инструкция по применению
  • Даратумумаб инструкция по применению цена отзывы аналоги
  • Дарби кло инструкция по применению цена отзывы аналоги
  • Данцил глазные ушные капли инструкция по применению

    • Подписаться
    Уведомить о
    guest

    0 комментариев
    Старые
    Новые Популярные
    Межтекстовые Отзывы
    Посмотреть все комментарии