Содержание
-
Русское название
-
Английское название
-
Латинское название
-
Брутто формула
-
Фармакологическая группа вещества Даклатасвир
-
Нозологическая классификация
-
Код CAS
-
Фармакологическое действие
-
Характеристика
-
Фармакология
-
Применение вещества Даклатасвир
-
Противопоказания
-
Применение при беременности и кормлении грудью
-
Побочные действия вещества Даклатасвир
-
Взаимодействие
-
Передозировка
-
Способ применения и дозы
-
Меры предосторожности
-
Источники информации
-
Торговые названия с действующим веществом Даклатасвир
Русское название
Даклатасвир
Английское название
Daclatasvir
Латинское название
Daclatasvirum (род. Daclatasviri)
Брутто формула
C40H50N8O6
Фармакологическая группа вещества Даклатасвир
Нозологическая классификация
Код CAS
1009119-64-5
Фармакологическое действие
—
противовирусное.
Характеристика
Даклатасвира гидрохлорид представляет собой вещество от белого до желтого цвета. Молекулярная масса 738,88 (свободное основание). Легко растворим в воде (>700 мг/мл).
Фармакология
Фармакодинамика
Даклатасвир — противовирусное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС).
Даклатасвир является ингибитором NS5A, неструктурного белка, кодируемого ВГС. Даклатасвир связывается с N-концом NS5A и ингибирует как репликацию вирусной РНК, так и сборку вирионов. Характеристика устойчивых к даклатасвиру вирусов, биохимические исследования и данные компьютерного моделирования показывают, что даклатасвир взаимодействует с N-концом внутри домена 1 белка NS5A, что может вызвать структурные нарушения, препятствующие функционированию этого белка.
Среднее значение EC50 даклатасвира в отношении гибридных репликонов, содержащих генотипы 1a, 1b и 3a аминокислотной последовательности NS5A без полиформизма, связанного с устойчивостью к даклатасвиру, в положениях 28, 30, 31 или 93, составляло 0,008 (диапазон 0,002–0,03; n=35), 0,002 (диапазон 0,0007–0,006; n=30) и 0,2 (диапазон 0,006–3,2; n=17) нмоль/л соответственно. При наличии полиморфизма, связанного с устойчивостью к даклатасвиру, в положениях 28, 30, 31 или 93 активность даклатасвира снижалась и аналогичные значения EC50 составляли 76 (диапазон 4,6–2409; n=5), 0,05 (диапазон 0,002–10; n=12) и 13,5 (диапазон 1,3–50; n=4) нмоль/л соответственно.
В клеточной культуре даклатасвир не проявлял антагонизма с интерфероном альфа, ингибиторами протеазы NS3/4A ВГС, нуклеозидными ингибиторами NS5B ВГС и ненуклеозидными ингибиторами NS5B ВГС.
Резистентность в культуре клеток
Были исследованы и охарактеризованы варианты репликонов генотипа 1a, 1b и 3a ВГС с пониженной чувствительностью к даклатасвиру. Фенотипический анализ репликонов генотипа 1a, экспрессирующих одиночные замены NS5A M28T, Q30E, Q30H, Q30R, L31V, Y93C, Y93H и Y93N, показал 500-, 18500-, 1083-, 900-, 2500-, 1367-, 8500- и 34833-кратное снижение чувствительности к даклатасвиру соответственно. Для генотипа 1b одиночные замены L31V и Y93H и комбинации L31M/Y93H и L31V/Y93H продемонстрировали 33-, 30-, 16000- и 33667-кратное снижение чувствительности к даклатасвиру соответственно. Делеция P32X в генотипе 1b снижает восприимчивость к даклатасвиру более чем в 1000000 раз. Для генотипа 3a одиночные замены A30K, L31F, L31I и Y93H показали 117-, 320-, 240- и 3733-кратное снижение чувствительности к даклатасвиру соответственно.
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивали у здоровых взрослых людей и субъектов с хроническим гепатитом С (ХГС). Пероральное применение даклатасвира у пациентов, инфицированных ВГС, привело к пропорциональному дозозависимому увеличению Cmax, AUC и Cmin при однократных дозах до 60 мг ежедневно. Равновесное состояние достигается примерно через 4 дня применения даклатасвира 1 раз в день. Воздействие даклатасвира было одинаковым у здоровых добровольцев и инфицированных ВГС пациентов.
Абсорбция и биодоступность
У пациентов, инфицированных ВГС, после многократного перорального приема даклатасвира в дозах от 1 до 100 мг 1 раз в день Cmax в плазме крови наблюдалась в течение 2 ч после приема.
Исследования in vitro с человеческими клетками Caco-2 показали, что даклатасвир является субстратом P-gp. Абсолютная биодоступность таблетированной формы составляет 67%.
Влияние пищи на всасывание. У здоровых добровольцев применение даклатасвира в дозе 60 мг после приема жирной и калорийной пищи (примерно 951 ккал, 492 ккал из жиров, 312 ккал из углеводов, 144 ккал из белков) привело к уменьшению Cmax и AUC0–inf даклатасвира на 28 и 23% соответственно по сравнению с приемом натощак. Влияния пищи не наблюдалось при приеме даклатасвира в дозе 60 мг после обезжиренной низкокалорийной еды (примерно 277 ккал, 41 ккал из жиров, 190 ккал из углеводов, 44 ккал из белков) по сравнению с приемом натощак.
Распределение
При многократном приеме связывание даклатасвира с белками у пациентов, инфицированных ВГС, составляло приблизительно 99% и не зависило от дозы в исследованном диапазоне доз (1–100 мг). У пациентов, которые получали даклатасвира в дозе 60 мг перорально с последующим в/в введением 100 мкг [13C,15N] -даклатасвира, расчетный Vss составлял 47 л.
Метаболизм
Даклатасвир является субстратом CYP3A, причем CYP3A4 является основной изоформой, ответственной за его метаболизм. После однократного перорального приема 25 мг [14C]-даклатасвира у здоровых добровольцев бóльшая часть радиоактивности в плазме крови была связана преимущественно с исходным ЛС (97% или больше).
Элиминация
После перорального приема однократной дозы 25 мг[14C]-даклатасвира здоровыми добровольцами 88% общей радиоактивности были обнаружены в кале (53% дозы в виде неизмененного даклатасвира) и 6,6% дозы выводился с мочой (прежде всего в виде неизмененного даклатасвира). После многократного применения даклатасвира у пациентов, инфицированных ВГС, в дозах от 1 мг до 100 мг 1 раз в сутки конечный T1/2 даклатасвира составлял примерно 12–15 ч. У пациентов, получавших даклатасвир в дозе 60 мг перорально с последующим в/в введением 100 мкг [13C,15N] -даклатасвира, общий клиренс составил 4,2 л/ч.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность. Фармакокинетика даклатасвира после однократного перорального приема 60 мг изучалась у неинфицированных ВГС пациентов с почечной недостаточностью. По данным регрессионного анализа, прогнозируемая AUC0–inf даклатасвира оценивалась на 26, 60 и 80% больше у пациентов с Cl креатинина 60, 30 и 15 мл/мин соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина 90 мл/мин, рассчитано по Кокрофту–Голту), а AUC0–inf несвязанной фракции даклатасвира — на 18, 39 и 51% больше у пациентов со значениями Cl креатинина 60, 30 и 15 мл/мин соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в проведении гемодиализа, прогнозируется увеличение AUC0–inf даклатасвира на 27%, а увеличение AUC0–inf несвязанной фракции — на 20% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (определено с помощью формулы Кокрофта-Голта).
Даклатасвир имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови и маловероятно его удаление диализом.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика даклатасвира после однократного перорального приема в дозе 30 мг изучалась у неинфицированных ВГС пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью), умеренной (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующей контрольной группой. Cmax и AUC0–inf общего даклатасвира (свободная и связанная с белком фракция) были меньше на 46 и 43% соответственно у пациентов с легкой, на 45 и 38% соответственно у пациентов с умеренной и на 55 и 36% соответственно у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Сmax и AUC0–inf несвязанноой фракции даклатасвира были меньше на 43 и 40% соответственно у пациентов с легкой, на 14 и 2% соответственно у пациентов с умеренной и на 33 и 5% соответственно у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
Дети. Фармакокинетика даклатасвира у педиатрических пациентов не оценивалась.
Пожилой возраст. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что в возрастном диапазоне 18–79 лет возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира.
Пол. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что у женщин AUC даклатасвира на 30% больше, чем у мужчин. Это различие не считается клинически значимым.
Раса. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что раса не имеет клинически значимого влияния на экспозицию даклатасвира.
Применение вещества Даклатасвир
Лечение хронического гепатита С у пациентов с вирусом гепатита генотипа 1 или 3 в комбинации с софосбувиром, с рибавирином или без него.
Противопоказания
Даклатасвир не должен применяться в виде монотерапии. При применении даклатасвира в сочетании с другими ЛС противопоказания, применимые к этим ЛС, применимы к комбинированному режиму.
Гиперчувствительность к даклатасвиру; применение в комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (уменьшение концентрации даклатасвира в крови может привести к снижению эффективности и потере вирусологического ответа), такими как противоэпилептические (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин), антибактериальные ЛС (рифампицин, рифабутин, рифапентин), системные ГКС (дексаметазон), растительные ЛС (на основе зверобоя продырявленного, Hypericum perforatum); беременность; кормление грудью; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
С осторожностью: устойчивый вирусологический ответ (УВО12) снижается у пациентов с циррозом печени, инфицированных генотипом 3 вируса гепатита С, получающих даклатасвир в сочетании с софосбувиром в течение 12 нед.
Применение при беременности и кормлении грудью
Отсутствуют адекватные данные, чтобы определить, представляет ли даклатасвир риск для исхода беременности у людей. В исследованиях репродукции на крысах и кроликах не получено доказательств вреда для плода при добавлении даклатасвира в корм во время органогенеза в дозах, превышающих в 6 и 22 раза соответственно рекомендуемую дозу для человека (60 мг). Однако при дозах, токсичных для самки, которые превышали в 33 и 98 раз рекомендуемую дозу для человека, у крыс и кроликов наблюдалась эмбриофетальная токсичность. В исследованиях пре- и постнатального развития на крысах не наблюдалось токсичности для развития эмбрионов при системном воздействии (AUC) даклатасвира на самку-мать, примерно в 3,6 раза превышающем рекомендуемую дозу для человека.
При одновременном применении даклатасвира и софосбувира в сочетании с рибавирином комбинированный режим противопоказан беременным женщинам и их партнерам. Для получения дополнительной информации о применении во время беременности следует обратиться к инструкции по медицинскому применению рибавирина.
Неизвестно, присутствует ли даклатасвир в грудном молоке, влияет ли он на выработку грудного молока или оказывает влияние на грудного ребенка. Даклатасвир присутствовал в молоке кормящих крыс. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в даклатасвире и любые потенциальные побочные эффекты даклатасвира или основного состояния матери для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
При одновременном применении даклатасвира с рибавирином за информацией о возможности кормления грудью следует обратиться к инструкции по медицинскому применению рибавирина.
Побочные действия вещества Даклатасвир
При одновременном назначении даклатасвира и софосбувира совместно с рибавирином за информацией о побочных действиях рибавирина следует обратиться к инструкции по его медицинскому применению.
Следущие тяжелые побочные реакции описаны также в следующих разделах описания:
— тяжелая симптоматическая брадикардия при совместном применении с софосбувиром и амиодароном (см. «Меры предосторожности»).
Опыт клинических исследований
Так как клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях ЛС, может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
В клинических исследованиях принимали участие приблизительно 2400 пациентов с хроническим гепатитом С, получавших даклатасвир в рекомендованной дозе в комбинации с другими ЛС для лечения гепатита С. 679 пациентов получали даклатасвир в комбинации с софосбувиром. Ниже представлены результаты трех клинических исследований, в которых даклатасвир применяли совместно с софосбувиром и рибавирином или без него.
Даклатасвир и софосбувир
В исследовании ALLY-3 152 пациента с инфекцией, вызванной вирусом гепатита С генотипа 3, ранее не подвергавшихся и подвергавшихся лечению, получали даклатасвир в дозе 60 мг 1 раз в день в сочетании с софосбувиром в течение 12 нед. Наиболее распространенными побочными реакциями (частота 10% и выше) были головная боль и повышенная утомляемость. Все побочные реакции были от легкой до умеренной степени выраженности. Отмена терапии из-за побочных реакций не производилась ни у одного пациента.
В исследовании ALLY-2 153 пациента с коинфекцией, вызванной вирусом гепатита С/ВИЧ-1, ранее не получавшие и получавшие лечение, принимали даклатасвир в дозе 60 мг 1 раз в день (доза скорректирована для сопутствующего антиретровирусного применения) в сочетании с софосбувиром в течение 12 нед. Наиболее частой побочной реакцией (частота 10% и выше) была повышенная утомляемость. Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести. Ни один из пациентов не прекратил терапию из-за побочных эффектов. Побочные реакции, рассматривавшиеся по крайней мере как возможно связанные с лечением и возникавшие с частотой 5% или выше в исследованиях ALLY-3 или ALLY-2, представлены в таблице 1.
Таблица 1
Побочные реакции (все степени тяжести), отмечавшиеся с частотой ≥5% в исследованиях ALLY-3 и ALLY-2
| Побочная реакция | Исследование ALLY-3, n=152 | Исследование ALLY-2, n=153 |
| Головная боль | 14% | 8% |
| Повышенная утомляемость | 14% | 15% |
| Тошнота | 8% | 9% |
| Диарея | 5% | 7% |
Даклатасвир, софосбувир и рибавирин
В исследовании ALLY-1 113 пациентов с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита С, включая 60 пациентов с циррозом класса А, В или С по шкале Чайлд-Пью и 53 пациента с рецидивом вирусного гепатита С после трансплантации печени, получали даклатасвир в дозе 60 мг 1 раз в сутки в сочетании с софосбувиром и рибавирином в течение 12 нед. Наиболее частыми побочными реакциями (частота 10% или выше) у всех 113 пациентов были головная боль, анемия, повышенная утомляемость и тошнота. Большинство побочных реакций были легкой или средней степени тяжести. Из 15 (13%) пациентов, которые прекратили прием исследуемого ЛС из-за побочных эффектов, 13 (12%) прекратили прием только рибавирина, а 2 (2%) — всех исследуемых ЛС. Во время лечения 4 пациентам из когорты пациентов с циррозом была проведена трансплантация печени. Побочные реакции, рассматривавшиеся по крайней мере как возможно связанные с лечением и возникавшие с частотой 5% или выше в исследовании ALLY-1, представлены в таблице 2.
Таблица 2
Побочные реакции (все степени тяжести), зарегистрированные с частотой ≥5% в любой группе лечения в исследовании ALLY-1
| Побочная реакция | Пациенты с циррозом класса А, В или С, n=60 | Пациенты с рецидивом вирусного гепатита С после трансплантации печени, n=53 |
| Головная боль | 12% | 20% |
| Анемия | 20% | 19% |
| Повышенная утомляемость | 15% | 17% |
| Тошнота | 15% | 6% |
| Сыпь | 8% | 2% |
| Диарея | 3% | 6% |
| Бессонница | 3% | 6% |
| Головокружение | 0 | 6% |
| Сонливость | 5% | 0 |
Отклонения лабораторных показателей
В клинических исследованиях даклатасвира в сочетании с софосбувиром и рибавирином или без него наблюдались отдельные отклонения лабораторных показателей 3-й и 4-й степени, возникающие при лечении, которые представлены в таблице 3.
Таблица 3
Отдельные отклонения лабораторных показателей 3-й и 4-й степени, наблюдавшиеся в клинических исследованиях ALLY-3, ALLY-2 и ALLY-1
| Параметр | Отклонения, % | ||
| ALLY-3 | ALLY-2 | ALLY-1 | |
| Уровень Hb (≤8,9 г/дл) | 0 | 0 | 6 |
| Повышение уровня АЛТ (≥5,1×ВГН) | 0 | 0 | 2 |
| Повышение уровня АСТ (≥5,1×ВГН) | 0 | 0 | 3 |
| Повышение уровня общего билирубина (≥2,6×ВГН) | 0 | 51 | 8 |
| Повышение уровня липазы (≥3,1×ВГН) | 2 | 4 | 4 |
1 В исследовании ALLY-2 повышение уровня общего билирубина 3-й и 4-й степени наблюдалось только у пациентов, получавших одновременно атазанавир.
Пострегистрационный опыт
Сообщалось о следующих побочных реакциях, отмеченных в период пострегистрационного применения. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить реальную связь с применением ЛС.
Нарушения сердечной деятельности. У пациентов, получающих амиодарон, была отмечена тяжелая симптоматическая брадикардия в начале лечения с применением режимов, содержащих софосбувир (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).
Взаимодействие
Влияние других ЛС на даклатасвир
Даклатасвир является субстратом CYP3A. Следовательно, умеренные или сильные индукторы CYP3A могут снижать плазменный уровень и терапевтическую эффективность даклатасвира. Сильные ингибиторы CYP3A (например кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, ритонавир) могут увеличивать уровень даклатасвира в плазме крови.
Влияние даклатасвира на другие ЛС
Даклатасвир является ингибитором P-gp, OATP1B1 и 1B3 и BCRP. Применение даклатасвира может увеличить системную экспозицию ЛС, являющихся субстратами P-gp, OATP1B1 или OATP1B3 или BCRP, что может привести к пролонгации их терапевтического действия или побочных эффектов.
Установленные или потенциально значимые лекарственные взаимодействия (см. табл. 4).
Устранение инфекции, вызванной вирусом гепатита С, с помощью противовирусных ЛС прямого действия может привести к изменениям функции печени, что может повлиять на безопасность и эффективность применение сопутствующих ЛС. Например, в постмаркетинговых отчетах о случаях заболевания и опубликованных эпидемиологических исследованиях у пациентов с диабетом сообщалось об ухудшении контроля уровня глюкозы в крови, приводящем к развитию серьезной симптоматической гипогликемии. В этих случаях лечение гипогликемии требовало либо отмены, либо изменения дозы сопутствующих ЛС, используемых для лечения диабета.
Для того чтобы обеспечить безопасное и эффективное одновременное применение, рекомендуется проводить частый мониторинг соответствующих лабораторных параметров (например, МНО у пациентов, принимающих варфарин, уровень глюкозы в крови у пациентов с диабетом) или концентрации сопутствующих ЛС, таких как субстраты CYP450 с узким терапевтическим индексом (например, определенные иммунодепрессанты). Может потребоваться корректировка дозы сопутствующих ЛС.
Таблица 4
Установленное и предполагаемое значительное взаимодействие
| Фармакотерапевтическая группа, название ЛС | Влияние на концентрацию1 | Клинический комментарий |
| Противовирусные ЛС против ВИЧ | ||
| Ингибиторы протеаз (атазанавир с ритонавиром2, индинавир, нелфинавир, саквинавир) | Даклатасвир ↑ | Уменьшить дозу даклатасвира до 30 мг 1 раз в сутки |
| Другие антиретровирусные ЛС (схемы антиретровирусной терапии, содержащие кобицистат, например атазанавир/кобицистат, элвитегравир/ кобицистат/ эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксил фумарат) | Даклатасвир ↑ | Уменьшить дозу даклатасвира до 30 мг 1 раз в день за исключением применения дарунавира в сочетании с кобицистатом |
| ННИОТ (эфавиренз2, этравирин, невирапин) | Даклатасвир ↓ | Увеличить дозу даклатасвира до 90 мг 1 раз в сутки |
| Сильные ингибиторы CYP3A (см. также противовирусные ЛС против ВИЧ) | ||
| Например кларитромицин, итраконазол, кетоконазол2, нефазодон, позаконазол, телитромицин, вориконазол | Даклатасвир ↑ | Уменьшить дозу даклатасвира до 30 мг 1 раз в день при одновременном применении с сильными ингибиторами CYP3A |
| Умеренные индукторы CYP3A (см. также противовирусные ЛС против ВИЧ) | ||
| Например бозентан, дексаметазон, модафинил, нафциллин, рифапентин | Даклатасвир ↓ | Увеличить дозу даклатасвира до 90 мг 1 раз в день при одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A |
| Антикоагулянты | ||
| Дабигатрана этексилат | Дабигатран ↑ | Одновременное применение даклатасвира с дабигатрана этексилатом не рекомендуется при определенных типах почечной недостаточности в зависимости от показаний. Для получения конкретных рекомендаций следует смотреть информацию о назначении дабигатрана |
| Сердечно-сосудистые ЛС | ||
| Амиодарон | Эффекты неизвестны | Совместное применение амиодарона и даклатасвира в сочетании с софосбувиром не рекомендуется, т.к. это может привести к развитию серьезной симптоматической брадикардии. Механизм этого эффекта неизвестен. При необходимости совместного применения, рекомендуется проводить сердечный мониторинг (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия») |
| Дигоксин | Дигоксин ↑ | Пациенты, уже получающие даклатасвир, в начале применения дигоксина: начать лечение с минимальной подходящей дозировки дигоксина. Контролировать концентрацию дигоксина, при необходимости корректировать дозу дигоксина и продолжать наблюдение. Пациенты, уже получающие дигоксин, до начала применения даклатасвира: измерить концентрацию дигоксина в сыворотке крови до начала приема даклатасвира. Уменьшить концентрацию дигоксина, снизив его дозу примерно на 15–30% или изменив частоту приема, и продолжать мониторинг |
| Гиполипидемические ЛС — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы | ||
| Аторвастатин | Аторвастатин ↑ | Наблюдать за возможностью развития нежелательных явлений, связанных с применением ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы , такими как миопатия |
| Флувастатин | Флувастатин ↑ | |
| Питавастатин | Питавастатин ↑ | |
| Правастатин | Правастатин ↑ | |
| Розувастатин2 | Розувастатин ↑ | |
| Симвастатин | Симвастатин ↑ | |
| Наркотические анальгетики/лечение опиоидной зависимости | ||
| Бупренорфин, бупренорфин/налоксон | Бупренорфин ↑ Норбупренорфин ↑ |
Для бупренорфина или бупренорфина/налоксона корректировка дозы не требуется, но рекомендуется клинический мониторинг побочных эффектов, связанных с бупренорфином |
1 ↑ — клинически значимое увеличение, ↓ — клинически значимое уменьшение.
2 Это взаимодействие было изучено.
ЛС, для которых отсутствует клинически значимое взаимодействие с даклатасвиром
По результатам изучения взаимодействия ЛС, клинически значимые изменения в экспозиции не наблюдались для циклоспорина, дарунавира (с ритонавирами), долутегравира, эсциталопрама, этинилиэстрадиола/норгестимата, лопинавира (с ритонавиром), метадона, мидазолама, такролимуса или тенофовира при одновременном применении их с даклатасвиром. Не наблюдалось клинически значимого изменения экспозиции даклатасвира при одновременном применении циклоспорина, дарунавира (с ритонавиром), долутегравира, эсциталопрама, фамотидина, лопинавира (с ритонавиром), омепразола, софосбувира, такролимуса или тенофовира. Коррекция дозы даклатасвира не требуется при одновременном применении с дарунавиром/кобицистатом или умеренными ингибиторами CYP3A, включая атазанавир (неусиленный), фосампренавир, ципрофлоксацин, дилтиазем, эритромицин, флуконазол или верапамил.
Передозировка
Неизвестен антидот при передозировке даклатасвира. Лечение передозировки даклатасвира должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включая мониторинг жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Из-за высокого связывания с белками плазмы (>99%) маловероятно, что диализ существенно уменьшит плазменную концентрацию даклатасвира.
Способ применения и дозы
Внутрь, рекомендованная доза составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи, в сочетании с другими ЛС комбинированной схемы. Продолжительность лечения составляет 24 нед.
Меры предосторожности
Риск реактивации вируса гепатита В у пациентов, инфицированных ВГС и вирусом гепатита В (ВГВ)
Сообщалось о реактивации ВГВ у пациентов с коинфекцией ВГС, которые проходили или завершили лечение противовирусными ЛС прямого действия от ВГС и не получали противовирусную терапию ВГВ. Некоторые случаи закончились фульминантным гепатитом, печеночной недостаточностью и смертью. Такие случаи возникали у HBsAg-положительных пациентов, а также у пациентов с серологическими признаками разрешенной инфекции ВГВ (HBsAg-отрицательные и анти-HBc-положительные пациенты). Сообщалось также о реактивации ВГВ у пациентов, получавших определенные иммунодепрессанты или химиотерапевтические средства, риск реактивации ВГВ, связанный с лечением противовирусными ЛС прямого действия, у таких пациентов может быть повышен.
Реактивация ВГВ характеризуется как резкое увеличение репликации ВГВ, проявляющееся в быстром повышении уровня ДНК ВГВ в сыворотке. У пациентов с разрешенной инфекцией ВГВ может произойти повторное появление HBsAg. Реактивация репликации ВГВ может сопровождаться гепатитом, т.е. повышением уровня аминотрансферазы, а в тяжелых случаях может произойти повышение уровня билирубина, печеночная недостаточность и смерть.
Перед назначением даклатасвира необходимо проверять всех пациентов на наличие текущей или предшествующей инфекции ВГВ, измеряя концентрацию HBsAg и анти-HBc. У пациентов с серологическими признаками инфекции ВГВ следует контролировать клинические и лабораторные признаки обострения гепатита или реактивации ВГВ во время лечения вируса гепатита В с применением даклатасвира и во время последующего наблюдения после лечения. Ведение пациента с инфекцией ВГВ следует осуществлять в соответствии с клиническими показаниями.
Риск побочных реакций или потери вирусологического ответа в результате лекарственных взаимодействий
Сочетанное применение даклатасвира и других ЛС может привести к известным или потенциально значимым лекарственным взаимодействиям, некоторые из которых могут привести к потере терапевтического эффекта даклатасвира и возможному развитию резистентности, необходимости корректировки дозы сопутствующих ЛС или даклатасвира, возможному развитию клинически значимых побочных реакций из-за увеличения экспозиции сопутствующих ЛС или даклатасвира (см. «Взаимодействие»).
Серьезная симптоматическая брадикардия при одновременном применении софосбувира и амиодарона
Не рекомендуется одновременный прием амиодарона и даклатасвира в сочетании с софосбувиром. Необходимо предупредить пациентов, принимающих амиодарон, у которых нет альтернативных вариантов лечения и которым будут одновременно назначаться даклатасвир и софосбувир, о риске развития серьезной симптоматической брадикардии. Рекомендуется мониторинг сердечного ритма в стационаре в течение первых 48 ч совместного применения, после чего следует проводить амбулаторный или самостоятельный мониторинг ЧСС ежедневно в течение как минимум первых 2 нед лечения. Аналогичный кардиологический мониторинг необходим и у пациентов, принимающих софосбувир в сочетании с даклатасвиром, которым необходимо начать терапию амиодароном из-за отсутствия других альтернативных вариантов лечения. В связи с длительным T1/2 амиодарона пациенты, прекращающие его прием непосредственно перед началом применения софосбувира в сочетании с даклатасвиром, также должны проходить такой же кардиологический мониторинг, как указано выше.
Пациентам, у которых развиваются признаки или симптомы брадикардии, следует немедленно обратиться к врачу. Симптомы могут включать в себя почти обморок или обморок, головокружение или дурноту, недомогание, слабость, чрезмерную усталость, одышку, боль в груди, спутанность сознания или проблемы с памятью (см. «Побочные действия» и «Взаимодействие»).
Риски, связанные с совместным применением рибавирина
Если даклатасвир и софосбувир применяют совместно с рибавирином, предупреждения и меры предосторожности для рибавирина, в частности предупреждение о недопущении беременности, относятся и к этой комбинированной схеме. Для получения полной информации следует обратиться к инструкции по медицинскому применению рибавирина.
Источники информации
www.fda.gov и www.rxlist.com, 2021.
Торговые названия с действующим веществом Даклатасвир
Инструкция по применению препарата
Даклавироцирл (Даклатасвир) показан для совместного приема с препаратом Виропак (софосбувир) для лечения вирусного гепатита С (ВГС) у взрослых.
Механизм действия
Даклавироцирл (Daclavirocyrl) это препарат прямого действия против вируса гепатита С (ВГС). Даклавироцирл (Daclavirocyrl) является ингибитором белка NS5A, неструктурированного белка, кодированного вирусом ВГС. Даклавироцирл (Daclavirocyrl) связывается с N-концом молекулы белка NS5A и ингибирует как репликацию вирусной РНК, так и сборку вирионов.
Характеристика вирусов, устойчивых к даклатасвиру, данные биохимических исследований и компьютерного моделирования свидетельствуют о том, что препарат Даклавироцирл (Daclavirocyrl) взаимодействует с N-концом в рамках домена 1 белка, что приводит к структурным искажениям, которые нарушают функции белка NS5A вируса гепатита С.
Способ приема и дозы:
- Даклавироцирл (Daclavirocyrl) Рекомендованная доза препарата составляет 60 мг один раз в день для приема вовнутрь с пищей или без.
- Даклавироцирл (Daclavirocyrl) следует принимать совместно с другими лекарственными средствами.
- Не существует правил прекращения противовирусного лечения, применимых к препарату Даклавироцирл (Daclavirocyrl) в комбинации с Софосбувиром (Viropack / Grateziano / Gratisovir).
В случае пропуска приема дозы:
В случае пропуска приема одной дозы препарата Даклавироцирл (Daclavirocyrl) следует принять дозу как можно скорее, если вспомнили об этом в течение 20 часов с момента запланированного приема. Однако, если о пропуске приема дозы препарата пациент вспомнил через более, чем 20 часов после запланированного времени приема, прием следует пропустить и следующую дозу принять в соответствующее время.
Применение в период беременности и грудного вскармливания:
Беременность:
Данные, свидетельствующие о риске применения препарата Даклавироцирл (Daclavirocyrl) в период беременности, отсутствуют.
Период грудного вскармливания:
Данные относительно присутствия Даклатасвира в молоке матери, воздействия на детей на грудном вскармливании и воздействии на выделение молока, отсутствуют.
Передозировка:
Средство от передозировки препарата Даклавироцирл (Daclavirocyrl) не известно.
Лечение последствий передозировки препарата Даклавироцирл (Daclavirocyrl) должно состоять в проведении общих поддерживающих мероприятий, включая мониторинг основных показателей состояния организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Ввиду того, что препарат Даклавироцирл (Daclavirocyrl) сильно связан с белками, (>99%), маловероятно, чтобы диализ значительно снижал концентрации препарата в плазме крови.
Хранить Даклавироцирл (Daclavirocyrl) при температуре не выше 30 градусов Цельсия, в сухом месте.
Хранить Даклавироцирл (Daclavirocyrl) в недоступном для детей месте.
Важно! Изображение упаковок товаров приведено в иллюстративных целях и не всегда соответствует внешнему виду упаковок имеющихся в наличии товаров разных производителей и дозировок.
Уточняйте интересующую Вас информацию, в том числе о наличии, производителе и цене товара по телефонам интернет-аптеки.
Данная страница содержит информацию, которая не является основанием для самолечения.
Обязательно получите консультацию специалиста и внимательно ознакомьтесь с инструкцией, находящейся в упаковке с препаратом, перед его применением!
Даклавирдин
МНН: Даклатасвирира гидрохлорида эквивалентно даклатасвиру
Производитель: Eva Pharma for pharmaceuticals and medical appliances S.A.E.
Анатомо-терапевтическо-химическая классификация: Даклатасвир
Номер регистрации в РК:
РК-ЛС-5№024071
Информация о регистрации в РК:
10.04.2019 — 10.04.2024
- Скачать инструкцию медикамента
Торговое название
Даклавирдин
Международное непатентованное название
Даклатасвир
Лекарственная форма
Таблетки,
покрытые пленочной оболочкой, 60 мг
Состав
Одна
таблетка содержит
активное вещество —
даклатасвира
дигидрохлорида сесквигидрат 65.921 мг (эквивалентно даклатасвиру
60 мг),
вспомогательные
вещества:
лактоза безводная (SuperTab
AN
22), целлюлоза
микрокристаллическая (РН 101), кроскармеллозы натрий, кремния диоксид
коллоидный (Аэросил 200), магния стеарат,
состав
оболочки: Опадрай
зеленый 02B210002 (гипромеллоза (HPMC 2910), титана диоксид (Е171),
макрогол/полиэтиленгликоль (ПЭГ), железа (III)
оксид желтый (Е172), пищевой краситель синий №2/алюминиевый лак
(индигокармин) (Е132), натрия гидрокарбонат.
Описание
Таблетки
круглой формы, с
двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от
светло-зеленого до зеленого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоинфекционные
препараты для системного применения. Противовирусные препараты для
системного применения.
Противовирусные препараты
прямого действия. Противовирусные препараты для лечения вирусного
гепатита С. Даклатасвир.
Код
АТХ J05AP07
Фармакологические свойства
Всасывание
Даклатасвир
быстро абсорбируется, максимальная
концентрация Cmax)
после приема внутрь
достигается через 1 — 2 часа. Cmax,
минимальная
концентрация (Cmin)
и площадь под кривой
соотношения «концентрация-время» (AUC0–24)
в крови являются
дозозависимыми. После многократных приемов 60 мг 1 раз в день
Cmax
составила 1534 (58 %) нг/мл, AUC0-24h
— 14122 (70 %)
нг•ч/мл, Cmin
— 232 (83 %) нг/мл. Стабильное
состояние достигалось после 4-х дней приема внутрь 1 раз в день.
Даклатасвир
является субстратом P-gp. Абсолютная биодоступность даклатасвирао
составляет 67%.
Влияние
пищи на пероральную абсорбцию
Применение
одной таблетки даклатасвира 60 мг после приема пищи с высоким
содержанием жира вызывало снижение Cmax
и AUC
на 28% и 23%, соответственно, по сравнению
с применением препарата натощак. Применение
таблетки даклатасвира 60 мг после приема низкокалорийной пищи
не приводило
к снижению его экспозиции.
Распределение
В
стабильном состоянии связывание с белками плазмы составляло
приблизительно 99% и не зависело от дозы в пределах от 1 мг до 100
мг. Даклатасвир активно и пассивно переносится в гепатоциты. Активный
транспорт опосредован OCT1 и другими неустановленными транспортерами
всасывания, но без участия белка-транспортера органических анионов
(OAT) -2, натрий-таурохолат полипептидного ко-транспортера (NTCP) или
OATP.
Даклатасвир
является ингибитором P-gp, OATP 1B1 и BCRP, а также ингибитором
белков-транспортеров почечной абсорбции, OAT 1 и 3, и OCT 2, однако
это не является клинически значимым для фармакокинетики субстратов
этих транспортеров.
Биотрансформация
Даклатасвир
является субстратом CYP3A, причем CYP3A4 является основной изоформой
CYP, ответственной за метаболизм. Метаболиты,
содержащие более 5% от концентрации исходного вещества, не
обнаружены. Даклатасвир
не ингибирует (IC50>
40 мкмоль) изоферменты CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 2D6.
Выведение
После
однократного перорального применения даклатасвира, меченного
радиоактивным углеродом (14C-даклатасвир),
88% от общей
радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде) и 6.6%
выводились с мочой (в основном в неизмененном виде). Печень является
основным органом выведения даклатасвира. Даклатасвир активно и
пассивно переносится в гепатоциты. Активная транспортировка
опосредуется OCT1
и другими неопознанными поглотителями. После многократного приема
даклатасвира пациентами, инфицированными вирусом
гепатита С (HCV),
период полувыведения (T1/2)
даклатасвира составлял
от 12 до 15 часов.
Особые
группы пациентов
Почечная
недостаточность
АUC
несвязанного (с белками плазмы) даклатасвира была на 18%, 39% и 51%
выше у пациентов с почечной недостаточностью и клиренсом креатинина
(CLcr)
60, 30 и 15 мл/мин, соответственно, по сравнению
с пациентами с нормальной функцией почек. У
пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих
гемодиализ, AUC
связанного даклатасвира была увеличена на 27%, а AUC
свободного даклатасвира — на 20%, по сравнению с пациентами с
нормальной функцией почек.
Печеночная
недостаточность
Значения Cmax
и AUC
общего даклатасвира (свободного и связанного с белками плазмы) были
ниже у
пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью), средней (класс B
по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс C
по Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности в
сравнении с пациентами без нарушения функции печени. однако
наличие печеночной недостаточности не имело клинически значимого
влияния на концентрации свободного даклатасвира.
Пациенты
пожилого возраста
Фармакокинетический
анализ данных показал, что возраст не имеет заметного влияния на
фармакокинетику даклатасвира.
Дети
Фармакокинетика
даклатасвира не оценивалась у пациентов этой группы.
Пол
Популяционный
фармакокинетический анализ определил пол как статистически значимый
предиктор, который влияет на кажущийся клиренс (CL / F) даклатасвира
у женщин, имеющих значения CL/F несколько ниже, но не оказывающих
клинически значимого влияния на экспозицию даклатасвира.
Раса
Популяционный
фармакокинетический анализ определил расу как статистически значимый
предиктор,
влияющий на кажущийся пероральный клиренс даклатасвира (CL/F)
и кажущийся объем распределения (Vc/F),
значения которых несколько более высокие у «других» рас
[пациенты, которые не являются белыми,
черными или
азиатами] по сравнению с показателями белых пациентов, хотя влияние
этих величин на экспозицию дклатасвира не является клинически
значимым
Фармакодинамика
Механизм
действия
Даклатасвир
является ингибитором неструктурного белка 5А (NS5A),
многофункционального протеина, который является важным компонентом
репликации HCV.
Даклатасвир ингибирует репликацию РНК вируса и сборку вириона.
Противовирусная
активность
Даклатасвир
является ингибитором репликации HCV
генотипов 1а и 1b с эффективной концентрацией (50%-ное подавление
репликации, ЕС50)
0.003-0.050 нмоль и 0.001-0.009 нмоль, соответственно.
Значения EC50
для генотипов
3а, 4а, 5а и 6а были в пределах 0,003-1,25
нмоль, для
генотипа 2а – 0,034-19
нмоль, а для генотипа 2а (подтип JFH-1)
— 0,020 нмоль.
Даклатасвир проявил
синергетическое взаимодействие и отсутствие антагонизма с
интерфероном альфа, ингибиторами
протеазы
неструктурного белка 3 (NS3)
HCV,
ненуклеозидными
ингибиторами неструктурного
белка 5B
(NS5B),
нуклеозидными
аналогами NS5B.
Не наблюдалось
клинически значимой противовирусной активности в отношении различных
РНК- и ДНК-вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), это
подтверждает, что даклатасвир, который ингибирует HCV-специфические
мишени, является высокоселективным для HCV.
Резистентность
Мутации, вызывающие резистентность
HCV
генотипов 1–4 к даклатасвиру, наблюдались в N-концевой
области 100 аминокислотного остатка NS5A
вирусных репликонов. Мутации L31V
и Y93H
часто наблюдались в репликонах HCV
генотипа 1b,
а мутации M28T,
L31V/M,
Q30E/H/R
и Y93С/H/N
— в HCV
генотипа 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий
уровень резистентности (ЕС50
<1 нмоль) для генотипа 1b
и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (EC 50 до
350 нмоль). Наиболее
устойчивые варианты с замещением одной аминокислоты в генотипах 2а и
3а были F28S
(EC 50 >
300 нмоль) и Y93H
(EC 50 >
1000 нмоль), соответственно. Для
генотипа 4 частой мутацией были аминокислотные замены в 30 и 93
участке (EC 50 <16
нмоль).
Перекрестная
резистентность
Репликоны HCV,
экспрессирующие даклатасвир-ассоциированные мутации и связанную с
этим резистентность, остаются полностью чувствительными к интерферону
альфа и другим анти-HCV
препаратам с различными механизмами действий, таким как ингибиторы
NS3-
протеазы и NS5B-полимеразы
(нуклеозидных и ненуклеозидных).
Показания к применению
—
лечение хронического вирусного гепатита С (ХВГ-С) у взрослых
пациентов в комбинации с другими противовирусными препаратами
Способ применения и дозы
Лечение
препаратом Даклавирдин должен назначать и контролировать врач,
имеющий опыт лечения ХВГ-С.
Дозировка
Рекомендуемая
доза Даклавирдина составляет 60 мг один раз в день, внутрь не
зависимо от приема пищи.
Даклавирдин
применяется только в комбинации с другими противовирусными
лекарственными средствами. До начала лечения Даклавирдином следует
ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению лекарственных
средств, входящих в схемы противовирусной терапии (ПВТ).
Таблица
1. Рекомендации по применению Даклавирдина (даклатасвир)
в
составе безинтерфероновых схем ПВТ
|
Категория |
Режим |
|
ХВГ-С |
|
|
Пациенты |
Даклатасвир |
|
Пациенты Класс Класс C по Чайлд-Пью |
Даклатасвир или Даклатасвир Даклатасвир |
|
ХВГ-С |
|
|
Пациенты |
Даклатасвир |
|
Пациенты |
Даклатасвир |
|
Рецидив |
|
|
Пациенты |
Даклатасвир |
|
Пациенты Класс генотип генотип |
Даклатасвир Даклатасвир |
|
Пациенты Класс |
Даклатасвир |
*
Включает пациентов,
ко-инфецированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Рекомендации
по дозированию с антиретровирусными препаратами см. в разделе
«Лекарственные взаимодействия».
Даклавирдин
(даклатасвир) + пэгинтерферон альфа + рибавирин
Этот
режим является альтернативной схемой, рекомендованной для пациентов с
генотипом 4 без цирроза или с компенсированным циррозом печени.
Даклавирдин применяется в течение 24 недель в составе 24-48 недельной
схемы с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.
-
Если
на 4 и на 12 неделях лечения РНК HCV
не определяется, применение всех трех препаратов схемы следует
продолжить в течение 24 недель. -
Если
неопределяемый уровень РНК HCV
достигается только на одной из двух неделей лечения: 4-й и 12-й,
прием Даклавирдина следует прекратить через 24 недели, а применение
пэгинтерферона альфа и рибавирина продолжить в течение 48 недель.
Рекомендации
по дозированию рибавирина
Доза
рибавирина при применении в комбинации с Даклавирдином зависит от
массы тела пациента (1000 мг или 1200 мг у пациентов с весом <75
кг или ≥75 кг, соответственно). Предварительно
ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению рибавирина.
Для
пациентов с циррозом печени классов A, B или C по Чайлд — Пью
или рецидивом ХВГ-С после трансплантации печени рекомендуемая
начальная доза рибавирина составляет 600 мг в день во время еды. Если
начальная доза хорошо переносится, дозу рибавирина можно постепенно
увеличить до максимальной 1000 или 1200 мг в день (в зависимости от
веса – менее или более 75 кг, соответственно). Если начальная
доза плохо переносится, дозу рибавирина следует уменьшить по
клиническим показаниям в зависимости от уровня гемоглобина и клиренса
креатинина (см. таблицу 2).
Таблица
2. Рекомендации по дозированию рибавирина при совместном применении с
Даклавирдином у пациентов с циррозом печени или после трансплантации
печени
|
Уровни |
Рекомендуемые |
|
Гемоглобин |
|
|
>12 |
600 |
|
> |
400 |
|
> |
200 |
|
≤ |
Отменить |
|
Клиренс |
|
|
> |
Следовать |
|
> |
200 |
|
≤ |
Отменить |
Коррекция
дозы, прерывание и прекращение лечения
Не
рекомендуется коррекция дозы Даклавирдина с целью регулирования
побочных реакций. Если прерывание лечения каким-либо препаратом из
схемы необходимо из-за развития побочных реакций, не следует
продолжать применение Даклавирдина в виде монотерапии.
Рекомендации
по прекращению ПВТ для комбинации Даклавирдина с софосбувиром
отсутствуют.
Прекращение
лечения у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом на
лечение Даклавирдином, пэгинтерфероном альфа и рибавирином
Маловероятно,
что пациенты с недостаточным вирусологическим ответом на лечение
достигнут
устойчивого вирусологического ответа (SVR или УВО); для таких
пациентов рекомендуется прекратить лечение. Пограничные уровни РНК
HCV, при которых следует прекратить лечение (т.е. правила прекращения
лечения), представлены в таблице 3.
Таблица
3. Правила прекращения лечения у пациентов, получающих Даклавирдин в
комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, с недостаточным
вирусологическим ответом на терапию
|
РНК |
Действие |
|
4 |
Прекратить |
|
12 |
Прекратить |
|
24 |
Прекратить |
Рекомендация
по дозированию при сопутствующей терапии
Мощные
ингибиторы изофермента 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4)
Дозу
Даклавирдина следует снизить до 30 мг один раз в день при совместном
применении с сильными ингибиторами CYP3A4.
Умеренные
индукторы CYP3A4
Дозу
Даклавирдина следует увеличить до 90 мг один раз в день при
совместном применении с умеренными индукторами CYP3A4.
Пропуск
дозы
Пациентов
следует проинструктировать о том, что в случае пропуска приема
очередной дозы Даклавирдина прошло менее 20 часов, пациенту следует
принять препарат как можно скорее. Если в случае пропуска дозы прошло
более 20 часов от запланированного приема препарата, пациенту следует
пропустить прием этой дозы, а следующую дозу принять в соответствие с
исходным режимом терапии.
Особые
группы пациентов
Пациенты
пожилого возраста
Коррекция
дозы Даклавирдина у пациентов в возрасте ≥ 65 лет не требуется.
Почечная
недостаточность
Коррекция
дозы Даклавирдина у пациентов с почечной недостаточностью любой
степени тяжести не требуется
Печеночная
недостаточность
Коррекция
дозы Даклавирдина не требуется у пациентов с печеночной
недостаточностью легкой (класс A по Чайлд-Пью, 5-6 баллов), средней
(класс В по Чайлд-Пью, 7-9 баллов) или тяжелой степени тяжести (класс
С по Чайлд-Пью, ≥ 10 баллов).
Дети
Безопасность
и эффективность даклатасвира у детей и подростков до 18 лет не
установлены, данные отсутствуют.
Способ
приема препарата
Даклавирдин
принимают внутрь не
зависимо от приема пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, нельзя разламывать или
разжевывать из-за неприятного вкуса активного вещества.
Побочные действия
Даклатасвир
в комбинациии с софосбувиром
Наиболее
часто сообщаемыми нежелательными реакциями были усталость, головная
боль и тошнота. Нежелательные реакции 3 степени тяжести (по
шкале оценки DAIDS)
наблюдались у
менее, чем 1% пациентов, и ни у одного из пациентов не было
нежелательной реакции 4 степени тяжести.
Даклатасвир
в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином
Наиболее
часто сообщаемыми нежелательными реакциями были усталость, головная
боль, зуд, анемия, гриппоподобное состояние, тошнота, бессонница,
нейтропения, астения, сыпь, снижение аппетита, сухость кожа,
алопеция, гипертермия, миалгия, раздражительность, кашель, диарея,
одышка и артралгия.
Наиболее
часто сообщаемыми нежелательными реакциями
при 3
степени
тяжести (частота 1% или выше) были нейтропения, анемия, лимфопения и
тромбоцитопения. Профиль безопасности комбинации даклатасвира с
пэгинтерфероном альфа и рибавирином был аналогичен профилю
безопасности при применении только пэгинтерферона альфа и рибавирина,
в том числе у пациентов с циррозом печени.
Нежелательные
реакции, перечисленные в таблице 4, распределены по схемам лечения,
классам органов и систем и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥
1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100) , редко (≥
1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). Внутри каждой
группы частоты нежелательные реакции представлены в порядке
уменьшения их серьезности или тяжести.
Таблица
4.
Нежелательные реакции
|
Класс |
Нежелательные |
|
|
Частота |
Даклатасвир+софосбувир+ |
Даклатасвир |
|
Нарушения |
||
|
Очень |
Анемия |
|
|
Нарушения |
||
|
Часто |
Снижение |
|
|
Психические |
||
|
Часто |
Бессонница, |
Бессонница |
|
Нарушения |
||
|
Очень |
Головная |
Головная |
|
Часто |
Головокружение, |
Головокружение, |
|
Нарушения |
||
|
Часто |
Приливы |
|
|
Нарушения |
||
|
Часто |
Одышка, |
|
|
Нарушения |
||
|
Очень |
Тошнота |
|
|
Часто |
Диарея, |
Тошнота, |
|
Нарушения |
||
|
Часто |
Сыпь, |
|
|
Нарушения |
||
|
Часто |
Артралгия, |
Артралгия, |
|
Общие |
||
|
Очень |
Усталость |
Усталость |
Отклонения
лабораторных показателей от нормы
У
2% пациентов, получавших комбинацию даклатасвира с софосбувиром и
рибавирином, наблюдалось снижение гемоглобина 3 степени тяжести.
Среди пациентов с ко-инфекцией ВИЧ и циррозом печени или после
трансплантации печени, которые одновременно получали лечение
атазанавиром, у 5% обнаружено повышение общего билирубина 3/4
степени тяжести.
Описание
отдельных нежелательных реакций
Нарушения
сердечного ритма
Случаи
тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при лечении
даклатасвиром в комбинации с софосбувиром и одновременным приемом
амиодарона и/или других препаратов, которые снижают частоту сердечных
сокращений.
Дети
Безопасность
и эффективность даклатасвира у детей и подростков до 18 лет
не установлены,
данные отсутствуют.
Репортирование о подозреваемых
нежелательных реакциях
После регистрации лекарственного
препарата репортирование о подозреваемых нежелательных реакциях имеет
важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг
соотношения пользы/риска лекарственного препарата. Врачей и других
cпециалистов
здравоохранения просим сообщать о любых подозреваемых нежелательных
реакциях через национальную систему отчетности.
Противопоказания
—
повышенная чувствительность к активному веществу или любому из
вспомогательных веществ
— совместное применение с мощными
индукторами изофермента CYP3A4 цитохрома P450 и белка-транспортера
P-гликопротеина (P-gp) (вследствие
снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения его
эффективности), такими фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин,
фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, дексаметазон
системного действия, растительные препараты на основе зверобоя
продырявленного (Hypericum
perforatum)
—
наследственная непереносимость галактозы, дефицит фермента Lapp —
лактазы, мальабсорбция глюкозы-галактозы
—
при несоблюдении методов контрацепции
— беременность
и период лактации
— детский и
подростковый возраст до 18 лет
Лекарственные взаимодействия
Противопоказания
для совместного применения препаратов
Даклатасвир
противопоказан в комбинации с лекарственными средствами, которые
являются мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, такими как фенитоин,
карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин,
рифапентин, дексаметазон системного действия, растительные препараты
на основе
зверобоя
продырявленного (Hypericum
perforatum), что
может привести к снижению экспозиции и потере эффективности
даклатасвира.
Потенциальные
взаимодействия с другими лекарственными средствами
Даклатасвир
является субстратом изофермента CYP3A4, P-gp и белка-транспортера
органических катионов (OCT) 1. Мощные или умеренные индукторы CYP3A4
и P-gp могут снижать плазменные уровни даклатасвира и его
терапевтический эффект. Совместное применение с мощными индукторами
CYP3A4 и P-gp противопоказано, а при совместном применении с
умеренными индукторами CYP3A4 и P-gp рекомендуется коррекция дозы
даклатасвира. Мощные ингибиторы CYP3A4 могут увеличить плазменные
уровни даклатасвира. При совместном применении с мощными ингибиторами
CYP3A4 рекомендуется коррекция дозы даклатасвира. Совместное
применение с лекарственными средствами, которые ингибируют активность
P-gp или OCT1, вероятно, будет иметь ограниченное влияние на
экспозицию даклатасвира.
Даклатасвир
является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических
анионов (OATP) 1B1, OCT1 и белка резистентности рака молочной железы
(BCRP). Совместное применение даклатасвира может увеличить системную
экспозицию лекарственных средств, которые являются субстратами P-gp,
OATP 1B1, OCT1 или BCRP, и следовательно повышать или продлевать их
терапевтический эффект и вызывать побочные реакции. Следует соблюдать
осторожность, если лекарственный препарат имеет узкий терапевтический
диапазон.
Даклатасвир
является очень слабым индуктором CYP3A4 и при
совместном применении снижает экспозицию мидазолама на 13%.
Но, так как это ограниченный эффект,
коррекция дозы
совместно применяемых препаратов — субстратов CYP3A4 не требуется.
Для
получения информации по лекарственным взаимодействиям между
препаратами, входящими в схемы противовирусной терапии, следует
ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих
лекарственных средств.
Пациенты,
получающие антагонисты витамина К
Так как во
время лечения даклатасвиром могут нарушаться функции печени,
рекомендуется тщательный мониторинг показателей Международного
Нормализованного Отношения (МНО).
Обобщенные
табличные данные по лекарственным взаимодействиям
В таблице 5 представлена информация
по лекарственным взаимодействиям препаратов с даклатасвиром, включая
клинические рекомендации по установленным или потенциально значимым
взаимодействиям лекарственных средств. Клинически значимое
увеличение концентрации обозначено как «↑»,
клинически значимое снижение как «↓», отсутствие
клинически значимого изменения как «↔». Соотношения
средних геометрических значений указаны с 90% доверительными
интервалами (CI)
в скобках. В
таблицу включена не вся доступная информация.
Таблица
5. Взаимодействия с другими лекарственными средствами
и
рекомендации по дозированию
|
Лекарственные |
Взаимодействие |
Рекомендации |
|
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ |
||
|
Нуклеотидный |
||
|
Софосбувир
(даклатасвир 60 мг один раз в Пациенты |
↔ Даклатасвир*
AUC: 0.95 Cmax: Cmin: ↔ GS-331007** AUC: Cmax: Cmin: *
** GS-331007 является основным |
Не |
|
Игибиторы |
||
|
Боцепревир |
Взаимодействие Ожидается ↑ Даклатасвир |
Дозу |
|
Симепревир (даклатасвир |
↑ Даклатасвир AUC: Cmax: Cmin: ↑ Симепревир AUC: Cmax: Cmin: |
Не |
|
Телапревир (даклатасвир |
↑ Даклатасвир AUC: Cmax: ↔ Телапревир AUC: Cmax: ↑ Даклатасвир AUC: Cmax: ↔ Телапревир AUC: Cmax: Ингибирование |
Дозу |
|
Телапревир (даклатасвир |
||
|
Другие |
||
|
Пегинтерферон (даклатасвир Пациенты |
↔ AUC: Cmax: Cmin:
AUC: 0.94 (0.80, 1.11)
Cmax:
Cmin: * |
Не |
|
ПРОТИВОВИРУСНЫЕ |
||
|
Игибиторы |
||
|
Атазанавир (даклатасвир |
↑ AUC*: Cmax*: Cmin*: Ингибирование *результаты |
Доза ритонавиром, кобицистатом |
|
Атазанавир/ кобицистат |
Взаимодействие Ожидается ↑ Даклатасвир |
|
|
Дарунавир ритонавир (даклатасвир |
AUC: 1.41 (1.32, 1.50) Cmax:
AUC: 0.90 (0.73, 1.11) Cmax: Cmin: |
Не |
|
Дарунавир/ |
Взаимодействие Ожидается: ↔ Даклатасвир |
|
|
Лопинавир (даклатасвир |
AUC: 1.15 (1.07, 1.24) Cmax:
AUC: 1.15 (0.77, 1.72) Cmax: Cmin: *Влияние |
Не ритонавира. |
|
Нуклеозидные/нуклеотидные |
||
|
Тенофовира (даклатасвир |
AUC: 1.10 (1.01, 1.21) Cmax: Cmin:
AUC: 1.10 (1.05, 1.15) Cmax: Cmin: |
Не |
|
Ламивудин Диданозин Ставудин |
Взаимодействие Ожидается:
|
Не |
|
Ненуклеозидные |
||
|
Эфавиренз (даклатасвир 120 |
↓ Даклатасвир AUC*: Cmax*: Cmin*: Индукция * |
Доза даклатасвира должна быть |
|
Этравирин |
Взаимодействие Ожидается ↓ Даклатасвир |
Ввиду |
|
Рилпивирин |
Взаимодействие не Ожидается:
|
Не |
|
Ингибиторы |
||
|
Долутегравир (даклатасвир |
↔ Даклатасвир AUC: Cmax: Cmin: ↑ Долутегравир AUC: Cmax: Cmin: Ингибирование |
Не |
|
Ралтегравир |
Взаимодействие не Ожидается:
|
Не |
|
Элвитегравир, эмтрицитабин, |
Взаимодействие Ожидается ↑ Даклатасвир |
Доза |
|
Ингибитор |
||
|
Энфувиртид |
Взаимодействие не Ожидается:
|
Не |
|
Антагонист |
||
|
Маравирок |
Взаимодействие не Ожидается:
|
Не |
|
АНТИСЕКРЕТОРНЫЕ |
||
|
Антагонисты |
||
|
Фамотидин (даклатасвир |
↔ Даклатасвир AUC: Cmax: Cmin: Повышение |
Не |
|
Ингибиторы |
||
|
Омепразол (даклатасвир 60 мг |
↔ Даклатасвир AUC: 0.84 (0.73, 0.96) Cmax: Cmin: Повышение |
Не |
|
АНТИБИОТИКИ |
||
|
Кларитромицин |
Взаимодействие Ожидается ↑ Даклатасвир |
Доза |
|
Эритромицин |
Взаимодействие Ожидается ↑ Даклатасвир |
Применение |
|
Азитромицин |
Взаимодействие Ожидается:
|
Не |
|
АНТИКОАГУЛЯНТЫ |
||
|
Дабигатрана |
Взаимодействие Ожидается ↑ Дабигатрана |
Рекомендуется |
|
Варфарин |
Взаимодействие не Ожидается:
|
Не |
|
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ |
||
|
Карбамазепин Фенитоин |
Взаимодействие Ожидается ↓ Даклатасвир |
Совместное |
|
АНТИДЕПРЕССАНТЫ |
||
|
Селективные |
||
|
Эсциталопрам (даклатасвир |
↔ Даклатасвир AUC: Cmax: Cmin: ↔ Эсциталопрам AUC: Cmax: Cmin: |
Не |
|
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ |
||
|
Кетоконазол (даклатасвир 10 мг |
↑ Даклатасвир AUC: 3.00 (2.62, 3.44) Cmax: Ингибирование |
Доза |
|
Итраконазол |
Взаимодействие Ожидается ↑ Даклатасвир |
|
|
Флуконазол |
Взаимодействие Ожидается ↑ Даклатасвир ↔ Флуконазол |
Ожидается |
|
АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ |
||
|
Рифампицин (даклатасвир |
↓ Даклатасвир AUC: 0.21 (0.19, 0.23) Cmax: Индукция |
Совместное |
|
Рифабутин |
Взаимодействие Ожидается ↓ Даклатасвир |
|
|
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ |
||
|
Антиаритмические |
||
|
Дигоксин (даклатасвир |
↑ Дигоксин AUC: Cmax: Cmin: Ингибирование |
Дигоксин |
|
Амидарон |
Взаимодействие не |
Применяйте |
|
Блокаторы |
||
|
Дилтиазем |
Взаимодействие Ожидается ↑ Даклатасвир |
Применение |
|
Верапамил |
Взаимодействие Ожидается ↑ Даклатасвир |
Применение |
|
КОРТИКОСТЕРОИДЫ |
||
|
Дексаметазон |
Взаимодействие Ожидается ↓ Даклатасвир |
Совместное |
|
РАСТИТЕЛЬНЫЕ |
||
|
Зверобой |
Взаимодействие Ожидается ↓ Даклатасвир |
Совместное |
|
ГОРМОНАЛЬНЫЕ |
||
|
Этинилэстрадиол 35 в 21 норгестимат (даклатасвир |
Cmax:
Cmax:
AUC: 1.12 (1.02, 1.23) Cmax: |
Рекомендуется |
|
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ |
||
|
Циклоспорин (даклатасвир |
↔ Даклатасвир AUC: Cmax: Cmin: ↔ Циклоспорин AUC: Cmax: |
Не даклатасвира или |
|
Такролимус (даклатасвир |
↔ Даклатасвир AUC: Cmax: Cmin: ↔ Такролимус AUC: Cmax: |
|
|
Сиролимус Микофенолата мофетил |
Взаимодействие Ожидается: ↔ Даклатасвир ↔ Иммунодепрессант |
|
|
ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ |
||
|
Ингибиторы |
||
|
Розувастатин (даклатасвир |
↑ Розувастатин AUC: Cmax: Ингибирование |
Следует с |
|
Аторвастатин Флувастатин Симвастатин Питавастатин Правастатин |
Взаимодействие Ожидается ↑ Концентрация |
|
|
НАРКОТИЧЕСКИЕ |
||
|
Бупренорфин /налоксон, до 24/6 мг (даклатасвир * |
↔ Даклатасвир AUC: Cmax: Cmin: ↑ Бупренорфин AUC: Cmax: Cmin: ↑ Норбупренорфин AUC: Cmax: Cmin: *По |
Не опиатной |
|
Метадон, в (даклатасвир * взрослых |
AUC: 1.08 (0.94, 1.24) Cmax: Cmin: * По |
Не |
|
СЕДАТИВНЫЕ |
||
|
Бензодиазепин |
||
|
Мидазолам (даклатасвир |
↔ Мидазолам AUC: 0.87 (0.83, 0.92) Cmax: |
Не |
|
Триазолам |
Взаимодействие не |
|
|
Алпразолам |
Ожидается: |
|
|
↔ Триазолам |
||
|
↔ Алпразолам |
Никаких
клинически значимых эффектов на фармакокинетику любого лекарственного
средства не ожидается при совместном применении даклатасвира с любым
из следующих препаратов: ингибиторы PDE-5, ингибиторы АПФ (например,
эналаприл), антагонисты рецепторов ангиотензина-II ( например,
лозартан, ирбесартан, олмесартан, кандесартан и валсартан),
дизопирамид, пропафенон, флекаинид, мексилитин, хинидин или антациды.
Дети
Лекарственные
взаимодействия изучались только у взрослых.
Особые указания
Даклавирдин
не должен применяться в виде монотерапии. Даклавирдин следует
назначать только в комбинации с другими лекарственными средствами для
лечения ХВГ-С.
Выраженная
брадикардия и блокада сердца
При
применении комбинации даклатасвир + софосбувир одновременно с
амиодароном и с/без других препаратов, снижающих частоту сердечных
сокращений, наблюдались случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца.
Механизм
данного взаимодействия не установлен.
Клинический
опыт совместного применения амиодарона c комбинацией софосбувира с
другими противовирусными препаратами прямого действия (DAAs)
был ограниченным. Такое совместное применение является потенциально
опасным для жизни, поэтому амиодарон следует применять у пациентов,
получающих комбинацию даклатасвира
и софосбувира, когда
другие альтернативные методы противоаритмической терапии не
переносятся или противопоказаны.
Если
одновременное применение амиодарона считается необходимым, то за
пациентами, которые начинают прием даклатасвира в комбинации с
софосбувиром, необходимо вести тщательное наблюдение.
Пациенты с высоким риском брадиаритмии должны находиться под
постоянным наблюдением в течение 48 часов в соответствующих
клинических условиях.
В
связи с длительным периодом полувыведения амиодарона, следует
проводить соответствующее наблюдение за пациентами, которые
прекратили лечение амиодароном в течение последних нескольких месяцев
и планируют начать применение даклатасвира
в комбинации с
софосбувиром.
Все
пациенты, получающие комбинацию даклатасвира и софосбувира с
одновременным приемом амиодарона с/без других препаратов, снижающих
частоту сердечных сокращений, должны быть проинформированы о
возможных симптомах брадикардии и блокады сердца, и в случае их
возникновения немедленно обратиться за медицинской помощью.
Генотип-специфическая
активность
Относительно
рекомендованных схем лечения для разных генотипов
НСV
обратитесь
к разделу
«Способ применения и дозы»; относительно вирусологической
и клинической активности препарата, специфичной для определенного
генотипа, смотрите раздел «Фармакодинамика». Данные,
подтверждающие возможность применения даклатасвира и софосбувира для
лечения НСV
-инфекции 2 генотипа, с ограничены.
Клиническими
данными подтверждена необходимость 12-недельного курса лечения
комбинацией даклатасвир + софосбувир у наивных (ранее не леченых)
пациентов и ранее получавших лечение пациентов с генотипом 3 без
цирроза печени.
Более низкие показатели УВО наблюдались у пациентов с циррозом печени
Клинически
подтверждена необходимость 24-недельного курса лечения комбинацией
даклатасвир + софосбувир у пациентов с генотипом 3 и циррозом
печени. Необходимость
добавления рибавирина к этой схеме пока неясна.
Клинические
данные, подтверждающие возможность применения комбинации даклатасвира
и софосбувира у пациентов, инфицированных HCV
4 и 6 генотипов, ограничены. Клинические данные о применении данной
комбинации у пациентов с генотипом 5 отсутствуют.
Пациенты
с циррозом печени класса C по Чайлд-Пью
При
лечении комбинацией даклатасвир + софосбувир + рибавирин в течение 12
недель, у пациентов с циррозом печени класса C по Чайлд-Пью
показатели УВО (SVR) были ниже, чем у пациентов с циррозом печени
классов A и B по Чайлд-Пью. Поэтому для пациентов с циррозом печени
класса C по Чайлд-Пью предлагается консервативный режим лечения
даклатасвиром + софосбувиром +/- рибавирином в течение 24 недель.
Вопрос о добавлении в схему лечения рибавирина решается в каждом
клиническом случае индивидуально.
Ко-инфекция
HCV
/ HBV
Поступали
сообщения о случаях обострения ХВГ-В, некоторые из которых были со
смертельным исходом, во время или после лечения противовирусными
препаратами прямого действия. Поэтому перед началом ПВТ у всех
пациентов необходимо провести скрининг на HBV-инфекцию. Пациенты с
ко-инфекцией HCV
/ HBV, подверженные риску обострения ХВГ-В, должны тщательно
наблюдаться в соответствии с утвержденными клиническими
рекомендациями.
Повторное
лечение даклатасвиром
Эффективность
даклатасвира в составе схемы повторного лечения у пациентов, ранее
получавших терапию ингибитором NS5A, не установлена.
Беременность
и требования к контрацепции
Даклавирдин
не следует применять во время беременности или у женщин детородного
возраста, не соблюдающих контрацепцию. Необходимо использовать
высокоэффективные способы контрацепции во время ПВТ и в течение 5
недель после завершения терапии даклатасвиром.
Если
даклатасвир применяется в комбинации с рибавирином, дополнительно
необходимо соблюдать все противопоказания и предупреждения по
применению рибавирина.
Не
исключена вероятность развития значительных тератогенных и/или
эмбриотоксических эффектов при применении рибавирина, поэтому
необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать наступления
беременности у женщин- пациенток и женщин-партнеров инфицированных
мужчин.
Взаимодействие
с лекарственными препаратами
Совместное
применение даклатасвира с другими лекарственными средствами может
изменять концентрацию этих препаратов, также как и другие
лекарственные препараты могут изменять концентрацию даклатасвира. В
разделе «Противопоказания» перечислены лекарственные
средства, которые противопоказаны для совместного применения с
даклатасвиром из-за возможной потери терапевтического эффекта. В
разделе «Лекарственные взаимодействия» представлена
информация по
установленным и другим потенциально значимым лекарственным
взаимодействиям.
Дети
Даклавирдин
не рекомендуется для применения у детей и подростков до 18 лет, так
как безопасность и эффективность у этой возрастной группы не
установлена.
Важная
информация о некоторых вспомогательных веществах Даклавирдина
Даклавирдин
содержит лактозу. Лицам с наследственной непереносимостью галактозы,
дефицитом фермента Lapp -лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы,
Даклавирдин противопоказан.
Репродуктивная
функция, беременность и период лактации
Беременность
Данные
по применению даклатасвира у беременных женщин отсутствуют.
Потенциальный
риск возможных эмбриотоксических и тератогенных эффектов даклатасвира
не установлен.
Даклавирдин
не следует применять во время беременности или у женщин детородного
возраста, не соблюдающих контрацепцию. Необходимо использовать
высокоэффективные способы контрацепции во время ПВТ и в течение 5
недель после завершения терапии даклатасвиром.
Так
как Даклавирдин применяется в комбинации с другими препаратами,
необходимо соблюдать противопоказания и предупреждения для этих
лекарственных препаратов.
Для детального
получения рекомендаций относительно беременности и контрацепции
следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению
рибавирина и пегинтерферона альфа.
Кормление
грудью
Неизвестно,
выделяется ли даклатасвир в женское молоко. Поэтому риск для
новорожденных и младенцев не может быть исключен. Матери-пациенты
должны быть предупреждены о прекращении грудного вскармливания во
время лечения даклатасвиром.
Репродуктивная
функция
Данных
о влиянии даклатасвира на репродуктивную функцию нет.
Особенности
влияния препарата на способность управлять транспортным средством или
потенциально опасными механизмами
Сообщалось
о появлении головокружения во время лечения даклатасвиром в
комбинации с софосбувиром, а также о головокружении, нарушении
внимания, помутнении зрения и снижении остроты зрения во время
лечении даклатасвиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и
рибавирином. При появлении у пациента этих симптомов следует
воздержаться от управления транспортом и механизмами.
Передозировка
Опыт
передозировки
даклатасвиром очень ограничен.
Лечение:
специфический антидот при передозировке даклатасвиром отсутствует.
При передозировке следует проводить соответствующую терапию для
поддержания жизнедеятельности больного и контролировать показатели
жизненно важных функций. Из-за высокого связывания с белками плазмы
(>99%) и молекулярной массы >500 маловероятно, что диализ
существенно уменьшит плазменную концентрацию даклатасвира.
Форма выпуска и упаковка
По 7 таблеток помещают в контурную
ячейковую упаковку из алюминиевой фольги.
По
4 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по медицинскому
применению на государственном и русском языках помещают в коробку из
картона.
Условия хранения
Хранить
в сухом месте, при температуре не выше 30°C.
Хранить
в недоступном для детей месте.
Срок хранения
2
года
Не применять по истечении срока
годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Eva Pharma
for pharmaceuticals and medical appliances S.A.E.,
Кафр
Эль Габаль – Харам Гиза, Египет.
Держатель
регистрационного
удостоверения
Eva Pharma
for pharmaceuticals and medical appliances S.A.E.,
Кафр
Эль Габаль – Харам Гиза, Египет.
Наименование, адрес и
контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации
на
территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)
по качеству лекарственных средств от потребителей и
ответственной
за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного
средства:
ТОО
«Galamat
Integra»,
Республика Казахстан, 010000, г. Астана, район Есиль, пр. Мангилик ел
20/2 ,+7(7172) 308727, e-mail: info@galamat.com
| ИМП_Даклавирдин_зоб_12_03_2019г.docx | 0.13 кб |
| Даклавердин_табл.каз_.doc | 0.37 кб |
Отправить прикрепленные файлы на почту
Rec.INN
зарегистрированное ВОЗ
Лекарственное взаимодействие
Входит в состав препаратов:
список
Фармакологическое действие
Высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С, не обладает выраженной активностью против прочих РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации вируса гепатита С, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса — репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатасвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функций белка NS5A. Установлено, что даклатасвир является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита С генотипов 1a, 1b, 2а, 3а, 4а, 5а и 6а со значениями эффективной концентрации (50% снижение, ЕС50) от пикомолярных до низких наномолярных.
Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов вируса гепатита С 1-6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а замены М28Т, L31V/M, Q30E/H/R и Y93C/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1а. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (EC50 <1 нМ для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нМ для Y93N). Принципы возникновения резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.
Фармакокинетика
Абсорбция быстрая. Cmax даклатасвира наблюдается через 1-2 ч после приема внутрь. AUC, Cmax и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильная концентрация даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4 день применения препарата при приеме внутрь 1 раз/сут. Абсолютная биодоступность составляет 67%. Vd даклатасвира после однократного в/в введения в дозе 100 мкг составляет 47 л. Связывание с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 мг до 100 мг) и составляет 99%. В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир способен проникать в гепатоциты за счет активного (преимущественно) или пассивного транспорта. Активный транспорт осуществляется белками-транспортерами органических катионов ОСТ1 и другими неидентифицированными транспортерами, за исключением белков-транспортеров органических анионов (ОАТ) 2, натрий таурохолат котранспортного полипептида (NTCP) или транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР). Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм даклатасвира. Метаболиты с содержанием более 5% от концентрации исходного вещества отсутствуют. После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченого радиоактивным углеродом С14, 88% всей радиоактивности выводилось с калом (53% в неизмененном виде), 6.6% выделялось с мочой (преимущественно в неизмененном виде). После многократного приема даклатасвира пациентами, инфицированными вирусом гепатита С, Т1/2 даклатасвира варьировал от 12 до 15 ч.
Показания активного вещества
ДАКЛАТАСВИР
Лечение хронического гепатита С у взрослых в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С.
Режим дозирования
Рекомендуемая доза составляет 60 мг 1 раз/сут. Даклатасвир следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами.
Побочное действие
Т.к. даклатасвир применяется только в составе схем комбинированной терапии, нежелательные реакции зависят от комбинации лекарственных препаратов, входящих в схему лечения.
Противопоказания к применению
Повышенная чувствительность к даклатасвиру; одновременно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 и транспортера Р-гликопротеина, такими как противоэпилептические средства (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин), антибактериальные средства (рифампицин, рифабутин, рифапентин), системные ГКС (дексаметазон), растительные средства (препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)); при наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной схемы (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа, рибавирин, софосбувир); беременность и период лактации; возраст до 18 лет.
Применение при беременности и кормлении грудью
Противопоказано применение при беременности и в период лактации.
Применение при нарушениях функции печени
Изменения дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.
Применение при нарушениях функции почек
Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.
Применение у детей
Противопоказано применение в возрасте до 18 лет.
Особые указания
Даклатасвир не следует применять в виде монотерапии.
Поскольку даклатасвир применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (софосбувир, асунапревир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).
Перед назначением даклатасвира следует проводить скрининг на наличие вируса гепатита В. У пациентов с выявленными серологическими признаками наличия инфицирования вирусом гепатита В необходимо проводить мониторинг и лечение данного заболевания в соответствии с действующими рекомендациями для избежания репликации вируса гепатита В. В случае повышения репликации вируса гепатита В необходимо начать соответствующую терапию.
Во время или после терапии противовирусными препаратами прямого действия у пациентов с сахарным диабетом может наблюдаться дисгликемия, включая симптоматическую гипогликемию. Это может быть связано с изменениями в контроле концентрации глюкозы в крови в результате улучшения функции печени после терапии препаратами прямого действия. Во время терапии даклатасвиром рекомендуется проводить тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами
Если пациент испытывает головокружение, нарушение внимания, нечеткость/снижение остроты зрения, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.
Лекарственное взаимодействие
Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию даклатасвира в плазме и терапевтический эффект даклатасвира. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира.
Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов (ОАТР) 1В1 и 1В3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение даклатасвира может повышать системное воздействие лекарственных препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина или транспортного полипептида органических анионов 1В1/1В3 или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.
Даклатасвир
Daclatasvir
Фармакологическое действие
Даклатасвир обладает прямым действием против вируса гепатита C.
Фармакодинамика
Даклатасвир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита C и не обладает выраженной активностью против других РНК- и ДНК-содержащих вирусов, включая ВИЧ. Даклатасвир является ингибитором неструктурного белка 5A (NS5A), многофункционального протеина, необходимого для репликации вируса гепатита C, и таким образом подавляет два этапа жизненного цикла вируса — репликацию вирусной РНК и сборку вирионов. На основании данных, полученных in vitro, и данных компьютерного моделирования показано, что даклатаcвир взаимодействует с N-концом в пределах домена 1 белка, который может вызывать структурные искажения, препятствующие реализации функции белка NS5A. Установлено, что даклатасвир является мощным пангенотипическим ингибитором комплекса репликации вируса гепатита C генотипов 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a и 6a со значениями эффективной концентрации (50 % снижение, EC50) от пикомолярных до низких наномолярных. При клеточных количественных анализах репликонов значения EC50 даклатасвира варьируют от 0,001 до 1,25 нмоль/л при генотипах 1a, 1b, 3a, 4a, 5a и 6а и от 0,034 до 19 нмоль/л при генотипе 2a. Кроме того, даклатасвир ингибирует вирус гепатита C генотипа 2a (JFH-1) при значении EC50 равном 0,02 нмоль/л. При генотипе 1a у инфицированных пациентов, не получавших ранее лечения, однократная доза даклатасвира 60 мг приводит к среднему снижению вирусной нагрузки, измеренной через 24 часа, на 3,2 log10 ME/мл.
Исследования на культуре клеток также показали усиление противовирусного действия даклатасвира при совместном применении с интерфероном альфа и ингибиторами протеазы NS3, ненуклеозидными ингибиторами вируса гепатита C NS5B, нуклеозидными аналогами NS5B. Со всеми перечисленными группами лекарственных препаратов не было отмечено антагонизма противовирусного эффекта.
Резистентность в культуре клеток
Замены аминокислот, вызывающие резистентность к даклатасвиру у генотипов вируса гепатита C 1–6, были выделены в клеточной системе репликона и наблюдались в N-терминальной области 100 аминокислотного остатка NS5A. Замены L31V и Y93H являлись часто наблюдаемыми в генотипе 1b, а замены M28T, L31V/M, Q30E/H/R и У93С/H/N были часто наблюдаемыми в генотипе 1a. Единичные замены аминокислот в целом вызывают низкий уровень резистентности (EC50 <1 нмоль/л для L31V, Y93H) для генотипа 1b и более высокие уровни резистентности для генотипа 1а (до 350 нмоль/л для Y93N). Принципы возникновения, резистентности в клинической практике были сходными с принципами возникновения резистентности, наблюдаемыми in vitro.
Резистентность в клинических исследованиях
Эффект исходного полиморфизма вируса гепатита C на терапию
В ходе проведённого исследования связи между естественно возникающими исходными заменами NS5A (полиморфизм) и исходом лечения было установлено, что влияние NS5A полиморфизма зависит от схемы терапии.
Терапия комбинацией даклатасвир + асунапревир
В клинических исследованиях II–III фазы эффективность комбинации даклатасвир + асунапревир была снижена у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C генотипа 1b с исходными заменами NS5A L31 и/или Y93H. 40 % (48/119) пациентов с заменами NS5A L31 и/или Y93H достигали устойчивого вирусологического ответа (УВО12) по сравнению с 93 % (686/742) пациентов без данных видов полиморфизма. Исходная распространённость замен NS5A L31 и Y93H составляла 14 и 4 % для L31 отдельно, 10 % для Y93H отдельно и 0,5 % для L31 + Y93H. Из 127 случаев вирусологической неэффективности при исходной замене NS5A в 16 % случаев наблюдалась замена только L31, в 38 % — замена только Y93H и в 2 % — замена L31 + Y93H.
Терапия комбинацией даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин
Из 373 пациентов, которым проводилось секвенирование в исследовании данной комбинации, у 42 пациентов имелись исходные замены, связанные с резистентностью к даклатасвиру. Из этих 42 пациентов 38 достигли УВО12, у 1 пациента была невирусологическая неэффективность, и у 3 пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность (у 1 пациента с генотипом 1a имелись замены NS5A L31M и у 1 пациента — NS5A Y93F на исходном уровне; у 1 пациента с генотипом 1b имелась замена NS5A L31M на исходном уровне).
Фармакокинетика
Фармакокинетические свойства даклатасвира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита C. После многократного перорального приёма даклатасвира в дозировке 60 мг 1 раз в сутки в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином среднее значение (коэффициент изменчивости,%) Максимальная плазменная концентрация (Cmax) даклатасвира составляла 1 534 (58 %) нг/мл, AUC0–24 — 14 122 (70 %) нг × ч/мл и Cmin (минимальная концентрация в плазме крови) — 232 (83 %) нг/мл.
Всасывание
Абсорбция быстрая. Cmax даклатасвира наблюдается через 1–2 часа после приёма внутрь. AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время»), Cmax и Cmin в крови являются дозозависимыми, стабильный уровень даклатасвира в плазме крови наблюдается на 4-й день применения внутрь 1 раз в сутки. Исследования не выявили различий в фармакокинетике даклатасвира у больных гепатитом C и здоровых добровольцев. Исследования in vitro, проведённые с человеческими клетками Caco-2, показали, что даклатасвир является субстратом Р-гликопротеина (P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 67 %.
В исследованиях у здоровых добровольцев было установлено, что однократный приём даклатасвира 60 мг через 30 минут после приёма пищи с высоким содержанием жира (около 1 000 ккал с содержанием жиров около 50 %) снижает Сmax даклатасвира в крови на 28 % и AUC на 23 %. Приём даклатасвира после лёгкого приёма пищи (275 ккал с содержанием жиров около 15 %) не изменял его концентрацию в крови.
Распределение
Объём распределения в равновесном состоянии (Vss) даклатасвира после однократного внутривенного введения 100 мкг составляет 47 л. Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 1 до 100 мг) и составляет 99 %. В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир способен проникать в гепатоциты за счёт активного (преимущественно) или пассивного транспорта. Активный транспорт осуществляется белками-транспортёрами органических катионов OCT1 и другими неидентифицированными транспортёрами, за исключением белков-транспортёров органических анионов (OAT)2, натрий-таурохолат котранспортного полипептида (NTCP) или транспортных полипептидов органических анионов (ОАТР).
Метаболизм
В исследованиях in vitro установлено, что даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A, при этом CYP3A является основной изоформой CYP, ответственной за метаболизм даклатасвира. Метаболиты с содержанием более 5 % от концентрации исходного вещества отсутствуют.
Выведение
После перорального приёма здоровыми добровольцами однократных доз даклатасвира, меченного радиоактивным углеродом (14C-даклатасвир), 88 % всей радиоактивности выводилось с калом (53 % в неизменённом виде).
После многократного приёма даклатасвира пациентами, инфицированными вирусом гепатита C, период полувыведения даклатасвира варьировал от 12 до 15 часов. У пациентов, которые принимали даклатасвир в таблетках 60 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг 13C, 15N-даклатасвира, общий клиренс составлял 4,24 л/ч.
Особые группы пациентов
Пациенты с нарушением функции почек
Сравнение величины AUC у пациентов с инфекцией вируса гепатита C и нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин) и пациентов с инфекцией вируса гепатита C с нарушениями функции почек (клиренс креатинина 60, 30 и 15 мл/мин) показало увеличение AUC на 26, 60 и 80 % (несвязанная AUC — 18, 39 и 51 %) соответственно. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, требующей проведения гемодиализа, наблюдалось повышение AUC на 27 % (связанной — на 20 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Статистический популяционный анализ данных пациентов с инфекцией вируса гепатита C показал увеличение AUC у пациентов с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью, однако величина этого повышения не является клинически значимой для фармакокинетики даклатасвира. Ввиду высокой степени связывания даклатасвира с белками плазмы, проведение гемодиализа не влияет на его концентрацию в крови. Изменение дозы даклатасвира у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Исследования фармакокинетики даклатасвира в дозе 30 мг проводили с участием пациентов с гепатитом C с лёгкой, умеренной и тяжёлой степенью печёночной недостаточности (классы A–C по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Cmax и AUC даклатасвира (свободного и связанного с белками) были ниже при наличии печёночной недостаточности по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев, однако данное снижение концентрации не было клинически значимым. Отсутствует необходимость изменения дозы препарата у пациентов с нарушенной функцией печени.
Пожилые пациенты
В клинических исследованиях принимали участие пациенты пожилого возраста (310 человек были в возрасте 65 лет и старше, а 20 — в возрасте 75 лет и старше). Изменение фармакокинетики, а также профилей эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов не наблюдалось.
Пол
Наблюдаются различия в общем клиренсе (CL/F) даклатасвира, при этом CL/F у женщин ниже, однако данное различие не является клинически значимым.
Показания
Лечение хронического гепатита C у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях препарата даклатасвир:
- с асунапревиром для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1b;
- с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином — для пациентов с вирусом гепатита генотипа 1;
- в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита C (софосбувир и др.).
Противопоказания
- Даклатасвир не должен применяться в виде монотерапии.
- повышенная чувствительность к даклатасвиру.
- в комбинации с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (вследствие снижения концентрации даклатасвира в крови и снижения эффективности), такими как противоэпилептические (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, окскарбазепин), антибактериальные препараты (рифампицин, рифабутин, рифапентин), системные глюкокортикостероиды (дексаметазон), растительные лекарственные средства (на основе зверобоя продырявленного, Hypericum perforatum);
- одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 при применении схем, включающих асунапревир (см. инструкции по применению соответствующих препаратов);
- наличие противопоказаний к применению лекарственных препаратов комбинированной схемы — асунапревир и/или пэгинтерферон альфа, рибавирин, софосбувир (см. инструкции по применению соответствующих препаратов);
- дефицит лактазы;
- непереносимость лактозы;
- глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- беременность;
- лактация (грудное вскармливание);
- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).
С осторожностью
Поскольку даклатасвир применяется в составе комбинированной терапии, то её следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого лекарственного препарата, входящего в комбинацию (асунапревир и/или пэгинтерферон альфа, рибавирин, софосбувир).
Безопасность применения комбинированной терапии не изучалась у пациентов с некомпенсированными заболеваниями печени, а также у пациентов после трансплантации печени.
Совместное применение даклатасвира с другими лекарственными средствами может привести к изменению концентрации как даклатасвира, так и действующих веществ других перпаратов.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — C.
Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения даклатасвира при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Экспериментальные исследования на животных выявили эмбриотоксическое и тератогенное действие даклатасвира.
В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.
В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.
Даклатасвир противопоказан во время беременности.
Даклатасвир + Асунапревир
Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных при применении даклатаcвира в дозах, превышающих рекомендованные терапевтические (в 4,6 раза (крысы) и в 16 раз (кролики), не отмечено негативное влияние на внутриутробное развитие плода, в то время как ещё более высокие концентрации даклатасвира (в 25 раз (крысы) и в 72 раза (кролики) выявили негативные эффекты как для матери, так и для плода. Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения даклатасвиром и как минимум в течение пяти недель после его завершения.
Применение комбинации даклатасвир + асунапревир при беременности противопоказано.
Даклатасвир + Асунапревир + Пэгинтерферон альфа + Рибавирин
Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнёры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после её завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).
Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнёрам следует применять адекватную контрацепцию.
Даклатасвир в комбинации с другими препаратами
Применение комбинации препаратов, содержащей даклатасвир, при беременности противопоказано.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения даклатасвира в период грудного вскармливания не проведено.
Неизвестно, проникает ли даклатасвир в грудное молоко. Даклатасвир проникал в грудное молоко лактирующих крыс в концентрациях, превышающих плазменные материнские концентрации в 1,7–2 раза.
Следует отказаться от кормления грудью в случае применения препарата.
Способ применения и дозы
Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы терапии.
Рекомендованная доза даклатасвира составляет 60 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита C, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.
Рекомендуемые схемы терапии даклатасвиром при использовании в дозе 60 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной терапии:
- Генотип 1b — препараты: даклатасвир + асунапревир — продолжительность лечения: 24 недели.
- Генотип 1 — препараты: даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа и рибавирин — продолжительность лечения: 24 недели.
Возможные схемы и продолжительность лечения противовирусными препаратами хронического гепатита в зависимости от генотипа:
- 12 недель при 1 или 4 генотипах без цирроза печени в сочетании с Софосбувиром (400 мг). Если пациент ранее принимал лекарства, блокирующие белок NS3/4A, то длительность курса может быть увеличена в два раза.
- 24 недели для пациентов с генотипами 1 или 4 на первом этапе цирроза (компенсированный цирроз) в сочетании с Софосбувиром. Однако, если пациент ранее не получал лечения или у него наблюдается низкий уровень исходной вирусной нагрузки, курс можно сократить до 12 недель.
- 24 недели при генотипах 1 или 4 на поздних стадиях цирроза в сочетании с Софосбувиром и Рибавирином.
- 24 недели для пациентов с 3 генотипом при наличии компенсированного цирроза или при отсутствии результатов от предыдущих назначений. Эта схема также включает одновременный приём Софосбувира и Рибавирина.
- 24 недели при 4 генотипе гепатита C, а дополнительные препараты Рибавирин и Пегинтерферон-альфа — 48 недель. При этом, если вирусологический ответ появляется с 4 по 11 неделях, курс дополнительных препаратов сокращается до 3 месяцев. Если же вирус в анализах крови перестаёт проявляться только на 12-й неделе, то исходный курс каждого препарата увеличивают вдвое.
Изменение дозы и приостановка терапии
После начала терапии изменение дозы даклатасвира не рекомендовано. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению. Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять даклатасвир в виде монотерапии не следует.
Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество PНK вирусного гепатита C в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут УВО, также у этой группы есть вероятность развития резистентности. Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом — увеличение уровня РНК вирусного гепатита C на более чем 1 log10 от предыдущего уровня.
Пропуск дозы
В случае пропуска приёма очередной дозы даклатасвира на срок до 20 часов, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 20 часов от планируемого времени приёма препарата, пациенту следует пропустить приём этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.
Пациенты с печёночной недостаточностью
Изменения дозы у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (класс A по шкале Чайлд-Пью) не требуется. В исследованиях при лёгкой (класс A по шкале Чайлд-Пью), умеренной (класс B по шкале Чайлд-Пью) и тяжёлой (класс C по шкале Чайлд-Пью) печёночной недостаточности не было выявлено значимых изменений фармакокинетики препарата. Эффективность и безопасность применения при декомпенсированной печёночной недостаточности не установлена.
Сопутствующая терапия
Сильные ингибиторы изофермента 3A4 системы цитохрома P450 (CYP3A4)
Дозу даклатасвира следует снизить до 30 мг 1 раз в сутки в случае одновременного применения с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (использовать таблетку 30 мг; не следует разламывать таблетку 60 мг). Одновременное применение мощных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих даклатасвир.
Умеренные индукторы изофермента CYP3A4
Дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг 1 раз в сутки (3 таблетки 30 мг или 1 таблетка 60 мг и 1 таблетка 30 мг) при одновременном применении умеренных индукторов изофермента CYP3A4. Одновременное применение умеренных индукторов изофермента CYP3A4 противопоказано при применении схем, включающих даклатасвир.
Побочные действия
Даклатасвир применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Побочные действия, связанные с применением асунапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по применению данных лекарственных средств.
Безопасность применения даклатасвира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях у пациентов с хроническим гепатитом C, получавших 60 мг даклатасвира 1 раз в день в комбинации с асунапревиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.
Даклатасвир + Асунапревир
Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недель. Наиболее распространёнными (частота 10 % и выше) побочными эффектами, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир, были головная боль (15 %) и повышенная утомляемость (12 %). Большинство побочных действий были слабыми и умеренными по тяжести; 6 % пациентов испытали серьёзные нежелательные явления; 3 % пациентов прекратили лечение по причине возникновения побочных эфффектов. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями, приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы. В клиническом исследовании терапии комбинацией даклатасвир + асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых побочных явлений была аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную терапию. Побочные действия, возникавшие у больше или равно 5 % пациентов с хроническим гепатитом C при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, представлены ниже (побочные реакции, связь которых с применением даклатасвира по крайней мере возможна; объединённые данные по нескольким исследованиям). Частота возникновения побочных действий приведена в соответствии со шкалой: очень часто (больше или равно 1/10); часто (больше или равно 1/100 и меньше 1/10).
Со стороны нервной системы
Очень часто — головная боль (15 %).
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Часто — диарея (9 %), тошнота (8 %).
Общие расстройства
Очень часто — повышенная утомляемость (12 %).
Результаты лабораторных и инструментальных исследований
Часто — повышение активности аланинаминотрансферазы (7 %), повышение активности аспартатаминотрансферазы (5 %).
Нежелательные побочные реакции, возникавшими менее чем у 5 % пациентов с хроническим гепатитом C при применении комбинации даклатасвир + асунапревир, были кожная сыпь, кожный зуд, алопеция; эозинофилия, тромбоцитопения, анемия; повышение температуры тела, недомогание, озноб; бессонница; снижение аппетита, дискомфорт в животе, запор, боль в верхней части живота, стоматит, вздутие живота, рвота; повышение артериального давления; боль и суставах, ригидность мышц; назофарингит, боль в ротоглотке; повышение активности гамма-глобулинтрансферазы, щелочной фосфатазы, липазы, гипоальбуминемия.
Даклатасвир в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином
Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недель. Наиболее распространёнными побочными реакциями (частота 15 % и выше), наблюдаемыми и клинических исследованиях при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были повышенная утомляемость (39 %), головная боль (28 %), зуд (25 %), астения (23 %), гриппоподобное состояние (22 %), бессонница (21 %), анемия (19 %), сыпь (18 %), алопеция (16 %), раздражительность (16 %), тошнота (15 %.). Дополнительными побочными эффектами, возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом C при использовании схемы терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин, были сухость кожи (15 %), снижение аппетита (12 %), боль в мышцах (14 %), лихорадка (15 %), кашель (13 %), одышка (11 %), нейтропения (14 %), лимфопения (1 %), диарея (14 %), боль в суставах (9 %). Большинство побочных эффектов были слабыми и умеренными по тяжести; 6 % пациентов перенесли серьёзные побочные явления; 5 % пациентов прекратили лечение по причине побочных реакций, при этом наиболее распространёнными побочными действиями, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения. В клиническом исследовании терапии даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин частота сообщаемых побочных действий была аналогичной у пациентов, получавших плацебо, и пациентов, получавших указанную терапию, за исключением двух побочных реакций — астения и гриппоподобное состояние. Указанные побочные эффекты были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5 % выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.
Результаты лабораторных исследований
Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3–4-й степени, наблюдаемые среди пациентов с вирусом гепатита C, получавших комбинированное лечение даклатасвиром, представлены ниже (результаты лабораторных исследований в процентах, классифицированные по системе Division of Acquired Immunodeficiency Syndrome, DAIDS, версия 1.0).
Даклатасвир + асунапревир (N=918): повышение активности аланинаминотрансферазы (выше в 5,1 раза ВГН) — 4 %, повышение активности аспартатаминотрансферазы (выше в 5,1 раза ВГН) — 3 %, повышение уровня общего билирубина (выше в 2,6 раза ВГН) — 1 %.
Даклатасвир + асунапревир + пэгинтерферон альфа + рибавирин (N=398): повышение активности аланинаминотрансферазы (выше в 5,1 раза ВГН) — 3 %, повышение активности аспартатаминотрансферазы (выше в 5,1 раза ВГН) — 3 %, повышение уровня общего билирубина (выше в 2,6 раза ВГН) — 1 %.
Передозировка
Симптомов передозировки не описано.
В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 100 мг в течение периода времени продолжительностью до 14 дней или однократной дозы до 200 мг не отмечались непредвиденные побочные реакции. Антидот к даклатасвиру отсутствует. Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания даклатасвира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не эффективно.
Взаимодействие
Ввиду того, что даклатасвир применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из лекарственных препаратов схемы. При назначении сопутствующей терапии следует соблюдать наиболее консервативные рекомендации.
Даклатасвир является субстратом изофермента CYP3A4, поэтому умеренные и сильные индукторы CYP3A4 могут снижать уровень даклатасвира в плазме крови и его терапевтический эффект. Сильные ингибиторы CYP3A4 могут повышать сывороточную концентрацию даклатасвира. Даклатасвир является также субстратом P-gp, но совместного применения лекарственных средств, влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию даклатасвира в плазме крови. Даклатасвир является ингибитором P-gp, транспортного полипептида органических анионов 1B1 и 1B3 и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Применение даклатасвира может повышать системное воздействие препаратов, являющихся субстратами P-gp или транспортного полипептида органических анионов 1B1/1B3 или BCRP, что может увеличить или пролонгировать их терапевтический эффект и усилить нежелательные явления. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и субстратов указанных изоферментов/переносчиков, особенно в случае узкого терапевтического диапазона последних.
Совместное применение с даклатасвиром противопоказано для следующих лекарственных препаратов, являющихся сильными индукторами CYP3A (приведён неполный перечень лекарственных средств, индуцирующих CY3A4), так как их совместное применение может вести к снижению концентрации даклатасвира в плазме крови, что может приводить к отсутствию вирусологического ответа (см. также «Противопоказания»):
- противоэпилептические средства — карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;
- антибактериальные средства — рифампицин, рифабутин, рифапентин;
- системные средства — дексаметазон;
- растительные средства — препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).
Далее суммированы клинические рекомендации для установленных потенциально значимых лекарственных взаимодействий даклатасвира с другими препаратами.
Противовирусные средства для лечения гепатита C
Асунапревир
Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и асунапревира; изменение дозы асунапревира не требуется.
Пэгинтерферон альфа 180 мкг 1 раз в неделю и рибавирин 500 или 600 мг 2 раза в сутк
Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина; изменение дозы даклатасвира, пэгинтерферона альфа или рибавирина не требуется.
Симепревир
Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и симепревира; изменение дозы даклатасвира и симепревира не требуется.
Софосбувир
Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и GS-331007 (основной метаболит софосбувира); изменение дозы даклатасвира и софосбувира не требуется.
Телапревир
Совместное применение увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме крови; отсутствуют клинически значимые изменения концентрации телапревира.
Противовирусные средства для лечения ВИЧ и гепатита B различного механизма действия
Атазанавир/ритонавир
Совместное применение увеличивает концентрацию даклатасвира в плазме крови; дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении атазанавира/ритонавира или других сильных ингибиторов CYP3A4.
Дарунавир/ритонавир, лопинавир/ритонавир
Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 ингибиторами протеазы ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. В связи с недостаточностью данных совместное применение даклатасвира и дарунавира или лопинавира не рекомендуется.
Боцепревир
Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 боцепревиром ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении боцепревира или других сильных ингибиторов CYP3A4.
Тенофовир
Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и тенофовира; изменение дозы даклатасвира и тенофовира не требуется.
Ламивудин, зидовудин, эмтрицитабин, абакавир, диданозин, ставудин
Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ); изменение дозы даклатасвира и НИОТ не требуется.
Эфавиренз
Совместное применение уменьшает концентрацию даклатасвира в плазме крови; дозу даклатасвира следует увеличить до 90 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении эфавиренза или других умеренных индукторов CYP3A4.
Этравирин, невирапин
Взаимодействие не изучалось. Ввиду индукции CY3A4 этравирином и невирапином ожидается уменьшение концентрации даклатасвира в плазме крови. В связи с недостаточностью данных совместное применение даклатасвира и этравирина или невирапина не рекомендуется.
Рилпивирин
Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и рилпивирина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и рилпивирина не требуется.
Ралтегравир, долутегравир (ингибиторы интегразы)
Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и ингибиторов интегразы в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и ингибиторов интегразы не требуется.
Энфувиртид (ингибитор слияния)
Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и энфувиртида в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и энфувиртида не требуется.
Маравирок (антагонист CCR5-рецепторов)
Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и маравирока в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и маравирока не требуется.
Кобицистат
Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 кобицистатом ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кобицистата или других сильных ингибиторов CYP3A4.
Средства, подавляющие кислотообразование
Фамотидин (антагонист H2-гистаминовых рецепторов)
Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира не требуется.
Омепразол (ингибитор протонного насоса)
Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира не требуется.
Антибактериальные препараты
Кларитромицин, телитромицин
Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 антибиотиками ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кларитромицина или других сильных ингибиторов CYP3A4.
Эритромицин
Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A4 эритромицином ожидается увеличение концентрации даклатасвира в плазме крови. Совместное применение требует осторожности.
Азитромицин, ципрофлоксацин
Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира, азитромицина и ципрофлоксацина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и азитромицина или ципрофлоксацина не требуется.
Антикоагулянты
Дабигатрана этексилат
Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования P-gp даклатасвиром ожидается увеличение концентрации дабигатрана этексилата в плазме крови. Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности в начале применения схем с даклатасвиром у пациентов, получавших дабигатрана этексилат или другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном.
Варфарин
Взаимодействие не изучалось. Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и варфарина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и варфарина не требуется.
Антидепрессанты
Эсциталопрам (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина)
Ожидается отсутствие клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и эсциталопрама в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и эсциталопрама не требуется.
Противогрибковые средства
Кетоконазол 400 мг
Клинически значимое повышение концентрации даклатасвира в плазме крови из-за подавления кетоконазолом CYP3A и P-gp. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кетоконазола или других сильных ингибиторов CYP3A4.
Итраконазол, позаконазол, вориконазол
Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A противогрибковыми средствами ожидается клинически значимое повышение концентрации даклатасвира в плазме крови. Дозу даклатасвира следует уменьшить до 30 мг 1 раз в сутки при сопутствующем применении кетоконазола или других сильных ингибиторов CYP3A4.
Флуконазол
Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A противогрибковыми препаратами ожидается умеренное повышение концентрации даклатасвира в плазме крови, не требующее изменение дозы обоих лекарственных средств. Клинически значимых изменений концентрации флуконазола не ожидается.
Сердечно-сосудистые препараты
Дигоксин
Ожидается клинически значимое увеличение концентрации дигоксина в плазме крови из-за подавления P-gp со стороны даклатасвира. Дигоксин и другие субстраты P-gp с узким терапевтическим диапазоном следует применять с осторожностью совместно с даклатасвиром. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина и следить за уровнем дигоксина в плазме крови. Для достижения желаемого терапевтического эффекта следует использовать титрование дозы.
Дилтиазем, нифедипин, амлодипин
Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A БКК ожидается клинически значимое повышение концентрации даклатасвира в плазме крови. Даклатасвир совместно с БКК следует применять с осторожностью.
Верапамил
Взаимодействие не изучалось. Ввиду ингибирования CYP3A и P-gp верапамилом ожидается клинически значимое повышение концентрации даклатасвира в плазме крови. Даклатасвир совместно с верапамилом следует применять с осторожностью.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол 35 мкг 1 раз в сутки + норгестимат 0,18/0,215/0,25 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней
Отсутствуют клинически значимые изменения концентраций пероральных контрацептивов. Совместное применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира.
Этинилэстрадиол 30 мкг 1 раз в сутки + норэтиндрона ацетат 1,5 мг 1 раз в сутки (высокодозированное противозачаточное средство)
Отсутствуют клинически значимые изменения концентраций пероральных контрацептивов (по сравнению с применением только низких доз пероральных контрацептивов). Совместное применение не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику даклатасвира.
Иммунодупрессанты
Циклоспорин 400 мг 1 раз в сутки
Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и циклоспорина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и циклоспорина не требуется.
Такролимус 5 мг 1 раз в сутки
Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации даклатасвира и такролимуса в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и такролимуса не требуется.
Сиролимус, микофенолата мофетил
Взаимодействие не изучалось. Не ожидается клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и иммунодепрессанта в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и иммунодепрессантов не требуется.
Гиполипидемические средства
Розувастатин, аторвастатин, флувастатин, симвастатин, питавастатин, правастатин
Даклатасвир повышает концентрацию розувастатина в плазме крови. В отношении других статинов взаимодействие не изучалось, но ожидается увеличение концентрации статинов в плазме крови из-за ингибирования OATP 1B1 и/или BCRP даклатасвиром. Следует соблюдать осторожность при совместном применении даклатасвира и розувастатина или других субстратов OATP 1B1, OATP 1B3 и BCRP.
Наркотические анальгетики
Бупренорфин/налоксон, от 8/2 до 24/6 мг 1 раз в день, индивидуальная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в день)
У опиоидзависимых пациентов, получавших терапию бупренорфином/налоксоном, не обнаружено клинически значимых изменений в фармакокинетике даклатасвира (AUC, Cmax, Cmin). Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации бупренорфина и норбупренорфина в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и бупренорфина не требуется.
Метадон 40–120 мг однократно, ежедневная доза (даклатасвир 60 мг 1 раз в день)
У опиоидзависимых пациентов, получавших терапию метадоном, не обнаружено клинически значимых изменений концентрации даклатасвира и R-метадона в плазме крови. Изменение дозы даклатасвира и метадона не требуется.
Седативные средства
Мидазолам (5 мг однократно), триазолам, алпразолам
Отсутствуют клинически значимые изменения концентрации мидазолама в плазме крови. В отношении триазолама и алпразолама взаимодействие не изучалось, но не ожидается изменений концентрации этих бензодиазепинов в плазме крови. Изменение дозы мидазолама и других субстратов CYP3A4 не требуется.
Особые указания
Даклатасвир не должен использоваться в виде монотерапии.
Из более чем 2 000 пациентов, включённых в клинические исследования комбинированной терапии даклатасвиром, 372 пациента имели компенсированный цирроз печени (класс A по шкале Чайлд-Пью). Различий в показателях безопасности и эффективности терапии у пациентов с компенсированным циррозом и пациентов без цирроза не наблюдалось. Безопасность и эффективность применения даклатасвира у пациентов с некомпенсированным циррозом не установлена. Не требуется изменение дозы даклатасвира у пациентов со слабым (класс A по шкале Чайлд-Пью), умеренным (класс B по шкале Чайлд-Пью) или тяжёлым (класс C по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени.
Безопасность и эффективность комбинированной терапии даклатасвиром у пациентов с трансплантированной печенью не установлена. Существует ограниченный опыт применения даклатасвира после трансплантации печени.
Влияние даклатасвира на интервал QTc было оценено в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у здоровых добровольцев. Однократные дозы даклатасвира 60 и 180 мг не имели клинически значимого влияния на интервал QTc, скорректированный по формуле Фредерика (QTcF). Отсутствовала значимая взаимосвязь между повышенными концентрациями даклатасвира в плазме крови и изменением QTc. При этом однократная доза даклатасвира 180 мг соответствует максимально ожидаемой концентрации в плазме крови при клиническом применении.
Не изучалось применение даклатасвира для лечения хронического гепатита C у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B или ВИЧ.
Препарат даклатасвира содержит лактозу: в 1 табл. 60 мг (суточная доза) содержится 115,50 мг лактозы.
Необходимо использовать адекватные методы контрацепции в течение пяти недель после завершения терапии даклатасвиром.
Терапия комбинацией препаратов, содержащей рибавирин
Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающей рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию. Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после её завершения. В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).
Терапия комбинацией препаратов, содержащей пэгинтерферон альфа
Исследование интерферонов в опытах на животных было ассоциировано с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнёрам следует применять адекватную контрацепцию.
Брадикардия при терапии комбинацией препаратов, содержащей софосбувир
У пациентов, принимающих амиодарон совместно с терапией комбинацией даклатасвир + софосбувир с или без сопутствующей терапии другими препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, были зафиксированы случаи тяжёлой брадикардии и блокады сердца. Появление брадикардии обычно наблюдалась от нескольких часов до нескольких дней после начала терапии гепатита C у пациентов, принимающих амиодарон. Обычно брадикардия прекращалась после приостановки терапии гепатита C. Механизм развития брадикардии не установлен.
Амиодарон может приниматься совместно с даклатасвиром и софосбувиром, только если альтернативная антиаритмическая терапия противопоказана или не переносится. Для пациентов без альтернативного варианта антиаритмической терапии рекомендуется тщательный мониторинг безопасности. Пациенты должны находиться под постоянным контролем в условиях стационара в течение первых 48 часов совместного приёма указанных препаратов, после чего проводится амбулаторный мониторинг или самоконтроль частоты сердечных сокращений на ежедневной основе по крайней мере в первые 2 недели лечения.
В связи с длительным периодом полувыведения амиодарона, пациенты, которые прекратили приём амиодарона непосредственно перед началом терапии комбинацией даклатасвир и софосбувир, также должны выполнять мониторинг, как описано выше.
Все пациенты, получающие даклатасвир и софосбувир в сочетании с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца, а также о необходимости срочно обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов.
Развитие гепатотоксичности при терапии комбинацией препаратов, содержащей асунапревир
При терапии комбинацией препаратов, содержащей асунапревир, в ряде случаев наблюдались тяжёлые медикаментозные поражения печени. Рекомендован мониторинг состояния печени. Во время применения даклатасвира в комбинациях, не содержащих асунапревир, частота клинически значимого повышения активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы была сопоставима по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Применение у пациентов с сопутствующими инфекциями
Не изучалось применение препарата для лечения хронического гепатита C у пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B.
Случаи повышения репликации вируса гепатита B (включая случаи со смертельным исходом) были зафиксированы во время и после терапии противовирусными препаратами прямого действия для лечения хронического гепатита C. Перед назначением даклатасвира скриннинг на наличие вируса гепатита B должен проводиться у всех пациентов. У пациентов с выявленными серологическими признаками наличия инфицирования вирусом гепатита B необходимо проводить мониторинг и лечение данного заболевания в соответствии с действующими рекомендациями для избежания репликации вируса гепатита B. В случае повышения репликации вируса гепатита B необходимо начать соответствующую терапию.
Повторный курс лечения даклатасвиром
Эффективность даклатасвира при повторном курсе лечения пациентов с предшествующей неэффективностью терапии ингибиторами NS5A протеазы не изучалась.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследований возможного влияния применения даклатасвира на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось. Если пациент испытывает головокружение, нарушение внимания, нечёткость/снижение остроты зрения (данные нежелательные явления отмечались при использовании схемы лечения с пэгинтерфероном альфа), которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.
Перед назначением терапии даклатасвиром и во время её проведения необходимо учитывать возможность лекарственных взаимодействий, проверять назначение сопутствующих лекарственных средств и осуществлять контроль побочных реакций, связанных с сопутствующими лекарственными препаратами.
Классификация
-
АТХ
J05AP07, J05AX14
-
Фармакологическая группа
-
Код МКБ 10
-
Категория при беременности по FDA
C
(риск не исключается)
Информация о действующем веществе Даклатасвир предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Даклатасвир, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.
Торговое название:
Даклавироцирл
Даклатасвир 60мг
28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой
Daclavirocyrl
Состав:
Даклатасвир 60мг
Вспомогательные вещества:
Высушенная распылением лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, белый Opadry, поливиниловый спирт, диоксид титана, полиэтиленгликоль, тальк
Свойства:
Даклавироцирл содержит активный ингредиент даклатасвир. Это лекарство действует, останавливая вирус гепатита С от размножения и заражения новых клеток. Это снижает количество вируса гепатита С в организме и удаляет вирус из вашей крови в течение периода времени. Даклавироцирл всегда следует использовать вместе с другими лекарствами против инфекции гепатита С и никогда не следует использовать отдельно.
Показания:
Даклатасвир применяют для лечения у взрослых гепатита С – инфекционного заболевания, которое поражает печень, и вызванного вирусом гепатита С.
Способ применения:
-Всегда принимайте лекарство точно так, как ваш врач сказал вам. -Рекомендуемая доза Даклавироцирла составляет 60 мг один раз в день.
— Проглотите таблетку целиком. Не разжевывайте и не измельчайте таблетку, так как она имеет очень неприятный вкус.
-Даклавироцирл можно принимать во время еды или без нее.
-Убедитесь, что вы принимаете Даклавироцирл как ваш врач посоветовал вам его принимать. -Продолжительность вашего лечения Даклавироцирл будет либо 12, либо 24 недели.
Если вы пропустили дозу:
• Если вы заметите в течение 20 часов с момента, когда вы обычно принимаете Даклавироцирл, вы должны принять таблетку как можно скорее. Затем примите следующую дозу в ваше обычное время.
• Если вы заметили это через 20 или более часов, подождите и примите следующую дозу в обычное время. Не принимайте двойную дозу
• Если вы случайно приняли больше Даклавироцирла, чем рекомендовал ваш врач, немедленно обратитесь к врачу или обратитесь в ближайшую больницу для консультации. •Немедленно сообщите своему врачу, если вы принимаете любые лекарства от проблем с сердцем и во время лечения вы испытываете одышку, учащенное сердцебиение, обморок.
• Даклавироцирл не рекомендуется пациентам младше 18 лет.
Побочные эффекты:
Когда Даклавироцирл применяется вместе с пегинтерфероном и рибавирином, были отмечены следующие побочные эффекты:
Головная боль, Усталость зуд, Анемия (низкий уровень эритроцитов), Гриппоподобное заболевание, Тошнота, Бессонница, Нейтропения (низкий уровень лейкоцитов), Астения (недостаток энергии), Сыпь, Снижение аппетита, Сухая кожа, Алопеция (аутоиммунное заболевание), Миалгия (боль в мышцах), Раздражительность, Кашель, Диарея, Одышка, Артралгия (боль в суставе)
Когда Даклавироцирл применяется вместе с софосбувиром и амиодароном и/или другие препараты, снижающими частоту сердечных сокращений, сообщалось о следующих побочных эффектах: Сердечные аритмии (нерегулярные сердцебиение)
Противопоказания:
• аллергия на даклатасвир или любой другой ингредиент этого лекарства
• прием (перорально или другими способами, влияющими на весь организм) любого из следующих препаратов лекарства: фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин или фенобарбитал, рифампицин, рифабутин или рифапентин, дексаметазон, препараты, содержащие зверобой.
Предупреждения и меры предосторожности:
• Поговорите со своим врачом, прежде чем принимать Даклавироцирл.
• Сообщите своему врачу, если что-либо из следующего относится к вам:
-В настоящее время принимаете или приняли в последние несколько месяцев лекарство амиодарон
— У вас заражение вирусом гепатита В
— Печень повреждена и не функционирует должным образом (декомпенсированное заболевание печени).
• Сообщите своему врачу, если вы принимаете какое-либо из следующих лекарства: амиодарон или дигоксин, атазанавир/ритонавир, атазанавир/ кобицистат, элвитегравир/кобицистат/ эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил таблетка комбинации фумарата, этравирин, невирапин или эфавиренз, боцепревир или телапревир, кларитромицин, телитромицин или эритромицин, дабигатрана этексилат, кетоконазол, итраконазол, позаконазол или вориконазол, верапамил, дилтиазем, нифедипин или амлодипин, розувастатин, аторвастатин, флувастатин, симвастатин, питавастатин или правастатин, Оральные контрацептивы
• Беременность:
Сообщите своему врачу, если вы беременны, думаете, что беременны или планируете забеременеть. Если вы забеременели, прекратите прием Даклавироцирла и немедленно сообщите об этом своему врачу. Если вы беременны, вам нельзя принимать Даклавироцирл. Если вы можете забеременеть, используйте эффективную контрацепциб во время и в течение 5 недель после лечения с помощью Даклавироцирл. Даклавироцирл иногда применяют вместе с рибавирином. Рибавирин может нанести вред вашему нерожденному ребенку. Поэтому очень важно не забеременеть во время этого лечения.
• Грудное вскармливание: Неизвестно, ппоникает ли Даклатасвир в грудное молоко человека. Вам не следует кормить грудью во время лечения Даклавироцирлом.
• Вождение и использование машин: Некоторые пациенты сообщают о головокружении, трудности с концентрацией внимания и зрением при приеме Даклавироцирла с другие лекарства от гепатита С. Если что-либо из этого беспокоит вас, не водите машину и не используйте какие-либо инструменты или механизмы.
• Даклавироцирл содержит лактозу. Если ваш врач сказал вам, что у вас непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом перед приемом.
Способ хранения:
Хранить при температуре не выше 30°С в сухом месте.
Упаковка:
Картонная коробка содержит 2 блистера по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и листок-вкладыш.