Комбинация изменения образа жизни и фармакотерапии является общепризнанной эффективной и безопасной тактикой в отношении большинства пациентов с ожирением. Новым потенциальным терапевтическим агентом при ожирении и ассоциированных метаболических нарушениях может стать бимагрумаб – человеческое моноклональное антитело, которое связывается с рецепторами активина II типа и, таким образом, препятствует действию естественных лигандов, негативно влияющих на рост скелетной мускулатуры. На животных моделях было показано, что блокада рецепторов активина II типа имеет эффекты и вне скелетной мускулатуры, в частности, влияет на дифференцировку и активность бурой жировой ткани. В первой фазе рандомизированного клинического исследования (РКИ) по результатам 10-тинедельного наблюдения за здоровыми добровольцами с инсулинорезистентностью было показано, что однократное в/в введение бимагрумаба привело к значимому снижению жировой массы, а также улучшило чувствительность к инсулину.
13 января 2021 г. в журнале JAMA Network Open опубликованы результаты 2 фазы РКИ, целью которой являлась оценка эффективности и безопасности бимагрумаба при его применении у взрослых пациентов с избыточной массой тела/ожирением и сахарным диабетом 2 типа.
В исследование были включены 75 пациентов, ИМТ которых составил от 28 до 40 кг/м2, HbA1C – от 6,5% до 10% (пациенты получали сахароснижающую терапию препаратами, нейтральными в отношении массы тела – метформин и/или ингибиторы ДПП-4). Пациентам выполнялась в/в инъекция бимагрумаба либо плацебо каждые 4 недели на протяжении 48 недель в дополнение к рекомендациям по модификации жизни.
В конце 48-ми недельного наблюдения у пациентов, получавших бимагрумаб, было отмечено снижение жировой массы на 20,5% и увеличение на 3,6% мышечной массы тела, а также снижение уровня HbA1C на 0,76%; в группе плацебо жировая масса снизилась на 0,5%, мышечная масса тела снизилась на 0,8%, а уровень HbA1C – на 0,04%. Суммарно масса тела у пациентов, получавших бимагрумаб, с учетом снижения массы жировой ткани и увеличения массы мышечной ткани снизилась на 6,5% против 0,8% в группе плацебо.
Таким образом, результаты 2 фазы настоящего РКИ свидетельствуют о том, что блокада рецепторов активина II типа является перспективной новой терапевтической мишенью при ожирении и сопутствующих метаболических нарушениях.
Источники:
∙ Medical Dialogues
∙ Полный текст статьи (JAMA Network Open)
Главное
Экспериментальный бимагрумаб (bimagrumab) — уникальный лекарственный препарат для похудения. В отличие от всех существующих или еще разрабатываемых лекарств для борьбы с ожирением и лишним весом механизм действия бимагрумаба таков, что происходит «сжигание» жировой массы с одновременным увеличением нежировой массы (читай, мышечной).
Более того, применение бимагрумаба не требует обязательного снижения калорийности рациона: идеальное решение для тех, кто не в силах изменить свое пищевое поведение.
Бимагрумаб, открытый немецкой «Морфозис» (MorphoSys), разрабатывала «Новартис» (Novartis). Швейцарский фармгигант изучал бимагрумаб в лечении спорадического миозита с тельцами включений (sIBM) — редкого прогрессирующего заболевания мышц, характеризующегося их слабостью и атрофией. Но после того как соответствующее клиническое испытание RESILIENT (NCT01925209) фазы IIb/III провалилось, «Новартис» отдала бимагрумаб «Версанис байо» (Versanis Bio), основанной в 2021 году.
В свое время на бимагрумаб возлагались большие надежды: лекарство, продажи которого должны были перевалить за 4 млрд долларов в год, предназначалось для увеличении физической функции, мышечной силы и подвижности у пациентов не только с sIBM, но и кахексией (при онкологических заболеваниях), хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), саркопенией.
В середине августа 2023 года «Илай Лилли» (Eli Lilly) купила «Версанис», пообещав ее инвесторам сумму до 1,925 млрд долларов, которые будут выплачиваться по мере достижения определенных этапов развития и коммерциализации бимагрумаба.
В планах «Илай Лилли» стоит изучение бимагрумаба в сочетании с инкретиновыми агонистами, включая тирзепатид (tirzepatide).
Бимагрумаб: механизм действия
Бимагрумаб (bimagrumab, BYM338) — полностью человеческое моноклональное IgG1/λ-антитело, которое конкурентно связывается с рецепторами типа 2A и 2B активина A (ACVR2A и ACVR2B; ActRIIA и ActRIIB), причем с большим сродством, чем естественные лиганды, такие как миостатин, фактор роста и дифференцировки 11 (GDF11, BMP11) и активин, негативно регулирующие рост скелетных мышц.
Блокада активиновых рецепторов приводит к подавлению действия указанных лигандов, что отражается стимулированием роста мышц [1] [2].
Фармакологическое ингибирование активиновых рецепторов усиливает дифференцировку бурых адипоцитов и вызывает рост и активацию бурой жировой ткани. Учитывая, во-первых, важную роль бурого жира в усилении энергетических затрат (за счет недрожательного термогенеза), во-вторых, улучшение гомеостаза глюкозы и чувствительности к инсулину при его активации, в-третьих, регрессию этой ткани с возрастом, увеличение количества бурой жировой ткани и стимуляция ее функций имеет большой потенциал в лечении метаболических нарушений [3] [4].
Сигнализация активина, осуществляемая через рецепторы ActRII, способствует таким эффектам, как отложение липидов (приводит к накоплению висцерального жира и развитию ожирения), подавление роста мышц (атрофия мышечной ткани), деградация белков кардиомиоцитов (разрушение сердечной сократительной ткани).
Блокирование рецепторов ActRII бимагрумабом оказывает противоположный эффект, проявляющийся мобилизацией и метаболизированием жировой ткани, увеличением мышечной массы, восстановлением кальциевого потока в саркоплазматический ретикулум с предотвращением деградации сократительных белков в сердце.
Возможность одновременного восстановления мышечной массы и силы с увеличением энергозатрат, которые предоставляет бимагрумаб, видится весьма привлекательным в задаче лечения ожирения и избыточного веса.
Бимагрумаб: клиническая проверка
BELIEVE
Бимагрумаб проходит клиническое исследование BELIEVE (NCT05616013) фазы IIb (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) среди взрослых пациентов (n=495), страдающих либо ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥ 30 кг/м2), либо избыточным весом (ИМТ ≥ 27 кг/м2) с коморбидным состоянием (гипертония, инсулинорезистентность, апноэ сна, дислипидемия).
Среди основных требований к участникам: вес не более 150 кг; хотя бы одна безуспешная попытка похудения посредством поведенческих практик; отсутствие сахарного диабета.
На протяжении 48 недель испытуемым назначают внутривенно плацебо или бимагрумаб (в дозе 10 или 30 мг/кг) на 4-й, 16-й, 28-й и 40-й неделе — в комбинации с еженедельным подкожным семаглутидом (semaglutide) в дозе 1,0 или 2,4 мг или без него. Затем в течение 24 недель пациенты получают бимагрумаб в дозе 30 мг/кг — на 52-й и 60-й неделе.
Первичная конечная точка эффективности лечения заявлена изменением общей массы тела. Среди вторичных конечных точек: изменения таких показателей, как объем талии, процент жира в организме, процент висцерального жира, процент подкожного жира, процент туловищного жира, процент сухой массы (мышечной).
Клиническое испытание BELIEVE завершится к середине 2024 года.
NCT03005288
Клиническое исследование NCT03005288 фазы II (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое) пригласило взрослых пациентов (n=58) с ожирением или избыточной массой тела на фоне сахарного диабета 2-го типа.
На протяжении 48 недель испытуемым каждые 4 недели назначали внутривенные инфузии плацебо или бимагрумаба (10 мг/кг, максимум 1200 мг).
Экспериментальное лечение осуществлялось вместе с реализацией программы изменения образа жизни (сниженная калорийность рациона и повышенная физическая активность). Участники могли продолжать придерживаться противодиабетической терапии (метформин или глиптины, мононазначением или совместно).
Исходные усредненные показатели пациентов: возраст 60,4 лет, масса тела 93,6 кг, масса жировой ткани 35,4 кг.
Вес испытуемых снизился на 6,5% (5,9 кг) в группе бимагрумаба — против снижения на 0,8% (0,8 кг) в группе плацебо (p<0,001). Могло бы показаться, что терапевтический эффект бимагрумаба в задаче похудения незначителен, но это не так.
Дело в том, что назначение бимагрумаба привело к существенной потере жировой массы, вес которой уменьшился на 20,5% (7,5 кг) — против снижения на 0,5% (0,2 кг) в контрольной группе. При этом масса нежировых тканей (тощая масса), напротив, прибавила 3,6% (1,7 кг), тогда как в группе плацебо она уменьшилась на 0,8% (0,4 кг). В группе бимагрумаба статистически значимым образом уменьшились охват талии, соотношение окружностей талии и бёдер, уровень гликированного гемоглобина (HbA1C).
Если разбивать результаты по полу испытуемых, масса жировой ткани (скорректированная на плацебо) уменьшилась на 22,1% (7,5 кг) и 18,4% (6,2 кг) у мужчин и женщин соответственно, тогда как масса нежировой ткани (скорректированная на плацебо) выросла на 5,1% (2,8 кг) и 2,5% (1,0 кг).
- Для сравнения: анализ данных взрослых пациентов (n=140) с ожирением или избыточным весом (без диабета), прошедших 68-недельное клиническое испытание STEP 1 (NCT03548935) фазы III и придерживавшихся программы изменения образа жизни, показал, что еженедельные подкожные инъекции 2,4-мг дозы семаглутида уменьшили жировую массу на 24,7% (10,4 кг), однако одновременно снизили нежировую массу на 13,2% (6,9 кг).
- Анализ данных взрослых пациентов (n=160) с ожирением или избыточным весом (без диабета), прошедших 68-недельное клиническое испытание SURMOUNT-1 (NCT04184622) фазы III и придерживавшихся программы изменения образа жизни, продемонстрировал, что тирзепатид (совокупно три дозовых подгруппы 5, 10 и 15 мг) уменьшил жировую массу на 33,9% при сопутствующем уменьшении нежировой массы на 10,9%.
Бимагрумаб характеризовался приемлемой переносимостью. Среди наиболее распространенных нежелательных явлений (НЯ): диарея (у 41% пациентов), мышечные спазмы (41%), инфекции верхних дыхательных путей (16%), рост уровня липазы (11%), тошнота (11%). Все НЯ носили в целом легкую степень выраженности. Диарея отмечалась в основном после первой дозы бимагрумаба, затем ее частота резко падала.
Дополнительные исследования
В 10-недельном клиническом исследовании, которое привлекло взрослых пациентов (n=10) с ожирением или избыточным весом, находившихся в статусе преддиабета (инсулинорезистентность и нарушение толерантности к глюкозе), однократное назначение бимагрумаба (30 мг/кг) отразилось уменьшением жировой массы на 8,7% (2,3 кг) и увеличением нежировой массы на 3,8% (2,0 кг). Каких-либо предписаний следовать программе изменения образа жизни (сниженная калорийность рациона и повышенная физическая активность) не было.
Объединенный анализ пяти клинических испытаний фазы II бимагрумаба среди взрослых пациентов (n=569) без сахарного диабета, из которых 41% были с избыточным весом или ожирением, засвидетельствовал, что после 24 недель лечения в группе максимальной дозы бимагрумаба потеря жировой массы составила 14,6% — против ее прибавления на 2,4% в группе плацебо. Для сравнения: потеря жира в NCT03005288 после 24 недель терапии оказалась сходной — 16,5%.
Экспертные комментарии
Тот факт, что «Илай Лилли» (Eli Lilly) купила «Версанис байо» (Versanis Bio) означает непреложное желание американского фармпредприятия усилить свои позиции на рынке лечения ожирения, подогреваемого сильнейшей конкуренцией со стороны «Ново Нордиск» (Novo Nordisk).
Пока «Версанис» будет продолжать клиническую проверку бимагрумаба (bimagrumab) в сочетании с семаглутидом (semaglutide), агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1R) авторства «Ново Нордиск», «Илай Лилли» запустит параллельные исследования комбинации бимагрумаба со своими инкретиновыми агонистами, такими как тирзепатид (tirzepatide), двойной агонист GLP1R и рецептора глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIPR), и ретатрутид (retatrutide), тройной агонист GLP1R, GIPR и рецептора глюкагона (GCGR).
Бимагрумаб также будет плотно изучен в своей подкожной рецептуре: она удобнее, чем внутривенная, и, похоже, несет меньше нежелательных явлений (НЯ). К слову, бимагрумаб назначается всего лишь один раз в месяц.
Предпосылки для подобных лекарственных коктейлей в целях лечения ожирения существуют весомые.
Во-первых, если исходить из показателя качества снижения веса (WLQ), который рассчитывается путем деления потери жировой массы на потерю общей массы тела с последующим умножением на 100, получается, что существующие лекарственные препараты существенно уступают бимагрумабу, поскольку их назначение приводит к снижению мышечной (нежировой, тощей) массы тела.
Во-вторых, доклиническая проверка на мышиной модели с индуцированным диетой ожирением показала, что добавление к бимагрумабу инкретиновых агонистов, таких как лираглутид (liraglutide), семаглутид или тирзепатид, отражается куда более мощной потерей жировой массы, нежели в случае моноприменения бимагрумаба. При этом комбинация с тирзепатидом оказалась самой сильной, что, впрочем, понятно: двойной агонизм GLP1R и GIPR эффективнее, нежели только агонизм GLP1R. Попутно отмечено снижение уровня циркулирующего лептина приблизительно на 80%. Сочетание бимагрумаба с инкретиновыми агонистами также компенсировало потерю мышечной массы в сравнении с применением только последних.
В-третьих, агонизм GLP1R приводит к снижению избыточного веса главным образом благодаря механизму сдерживания аппетита. Но это же, ввиду снижения потребления белков, отражается потерей мышечной массы. После прекращения назначения агонистов GLP1R лишний вес относительно быстро возвращается. Применению GLP1R-агонистов в обязательном порядке сопутствуют такие НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота и рвота.
Бимагрумаб, во-первых, работает безотносительно снижения калорийности рациона, во-вторых, в течение длительного времени после его отмены не наблюдается возвращение жировой массы, в-третьих, ассоциирован с меньшим числом НЯ.
Кроме того, учитывая вышеописанные положительные эффекты бимагрумаба, он, не исключено, также зарекомендует себя в терапии сердечной недостаточности (как с сохраненной, так и со сниженной фракцией выброса), которая почти всегда сопутствует ожирению.
Бимагрумаб
Bimagrumab
Фармакологическое действие
Бимагрумаб — полностью человеческое моноклональное IgG1/λ-антитело, которое конкурентно связывается с рецепторами типа 2A и 2B активина A (ACVR2A и ACVR2B; ActRIIA и ActRIIB), причем с большим сродством, чем естественные лиганды, такие как миостатин, фактор роста и дифференцировки 11 (GDF11, BMP11) и активин, негативно регулирующие рост скелетных мышц.
Фармакокинетика
Период полувыведения (T½) — 19 суток.
Показания
Исследуется на предмет оценки фармакокинетики, эффективности, переносимости и безопасности при терапии кахексии, мышечной атрофии, ожирения и сахарного диабета 2 типа.
Способ применения и дозы
Внутривенно.
1 раз в месяц.
Спортивная медицина
Бимагрумаб может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.
Бимагрумаб относится к запрещённым WADA агентам, предотвращающим активацию рецептора активина IIB.
Не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.
Глоссарий
| Термин | Описание |
|---|---|
| WADA | Всемирное антидопинговое агентство |
Информация о действующем веществе Бимагрумаб предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Бимагрумаб, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.
Выпускник медицинского факультета УЛГУ. Интересы: современные медицинские технологии, открытия в области медицины, перспективы развития медицины в России и за рубежом.
Препарат, предназначавшийся для укрепления мышц, оказался эффективен при ожирении и сахарном диабете.
Препарат бимагрумаб был разработан для увеличения мышечной массы у людей с саркопенией — возрастным снижением силы и объема мышц. Лекарство планировалось использовать и для других заболеваний, сопровождающихся мышечной слабостью.
Однако лекарство оказалось эффективным и безопасным средством для снижения веса, что очень важно при диабете 2 типа, часто сопровождающемся ожирением.
Препарат позволяет похудеть без диеты и набрать мышечную массу без посещения спортзала
Лаура А. Коулман, доктор философии, доктор медицинских наук, исследователь из Кембриджа, штат Массачусетс, представила на проходившей в США «Неделе борьбы с ожирением» результаты испытаний этого средства.
Исследователи разделили 75 пациентов с ожирением и диабетом 2 типа, на две группы, одна из которых получала препарат. Два раза в месяц участники эксперимента, входившие в обе группы, посещали диетолога. Питание у испытуемых было примерно одинаковым, но обе группы не достигли дефицита в 500 калорий в день, требуемого для снижения веса.
Препарат показал высокую эффективность:
- Через 48 недель у пациентов в группе, получавшей бимагрумаб, масса жира снизилась на 21%, общая масса тела — на 6,5%, а объем мышц вырос на 3,6%.
- В группе, не получавшей препарат, наблюдалось снижение массы жира на 0,5% и массы тела на 0,8%. Объем мышц снизился на 0,8%.
В результате бимагрумаб подействовал, как другие препараты для снижения веса. Но при этом не потребовалось приглушать аппетит, а вместо жира появились мышцы. У больных улучшился обмен веществ, снизились показатели глюкозы в крови, что говорило об уменьшении тяжести диабета.
Для дальнейшего изучения этого вопроса исследователи провели опыты на 16 пациентах с предиабетом, которые показали, что бимагрумаб уменьшает жировые отложения и у них. Это показывает эффективность средства уже на начальной стадии болезни.
Исследования показывают, что существуют множественные подтипы ожирения, поэтому и требуется несколько лекарств с различными механизмами действия. Новое средство может стать одним из них. Теперь больные диабетом 2 типа, страдающие лишним весом, после назначения эндокринологом такого препарата, смогут стать здоровее, строение и улучшить состояние мышц.
Более 5700 пациентов с различными злокачественными новообразованиями
получали лечение бевацизумабом в клинических
исследованиях (преимущественно в комбинации с химиотерапией). Нежелательными
реакциями (HP), наиболее часто наблюдаемыми во всех КИ, были артериальная
гипертензия, слабость или астения, диарея, тошнота и боль в животе.
Наиболее серьезными нежелательными реакциями были
следующие:
—
перфорации
желудочно-кишечного тракта;
—
кровотечение, в том
числе легочное кровотечение/кровохарканье, которое чаще встречается у пациентов
с НМКРЛ;
—
артериальная тромбоэмболия.
Артериальная
гипертензия, протеинурия, а также кожно-слизистое и легочное кровотечение имели
дозозависимый характер.
Нежелательные
реакции сгруппированы в следующие категории: очень часто (>1/10), часто(от
>1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от
>1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/ 10 000), неизвестно (частота
не может быть установлена на основании имеющихся данных). Большинство
нежелательных реакций представляют собой реакции, которые часто возникают при
химиотерапии.
Тем не
менее, бевацизумаб может ухудшить течение данных реакций при его сочетании с
химиотерапевтическими средствами. Примеры включают в себя ладонно-подошвенную
эритродизестезию (ладонно-подошвенный синдром) при лечении с пегилированным
липосомальным доксорубицином или капецитабином, периферическую сенсорную
нейропатию при лечении с паклитакселом или оксалиплатином, повреждение ногтевой
пластины или алопецию при лечении в комбинации с паклитакселом.
Данные о
частоте нежелательных реакций, ассоциированных с бевацизумабом, основаны на
анализе сообщений в ходе регистрационных и пострегистрационных клинических
испытаний, спонтанных сообщений в постмаркетинговом периоде.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто – сепсис, абсцесс, целлюлит, инфекция, инфекция
мочевыводящих путей; редко – некротический фасциит.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, лейкопения,
нейтропения, тромбоцитопения; часто – анемия, лимфопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто – повышенная чувствительность, инфузионные реакции.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – анорексия, гипомагниемия, гипонатриемия;
часто – дегидратация.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия,
дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто – инсульт, синкопе, сонливость;
редко – синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ); очень редко –
гипертензивная энцефалопатия.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто – заболевание глаз, повышенное слезотечение.
Нарушения со стороны сердца: часто – хроническая сердечная недостаточность,
суправентрикулярная тахикардия.
Нарушения со стороны сосудов: очень часто – артериальная гипертензия, венозная
тромбоэмболия; часто – артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен,
кровотечение; неизвестно – почечная тромботическая микроангиопатия, клинически
проявляющаяся протеинурией, аневризмы и диссекция артерий.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения: очень часто –
одышка, ринит, носовое кровотечение, кашель; часто – легочное
кровотечение/кровохарканье, легочная тромбоэмболия, гипоксия, дисфония;
неизвестно – перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.
Нарушения
со стороны желудочно-кишечного тракта:
очень часто – диарея, тошнота, рвота, боли в области живота, запор, стоматит,
ректальное кровотечение, часто – перфорация ЖКТ, перфорация кишечника, илеус,
обструкция кишечника, ректовагинальный свищ (чаще всего классифицируется как
тонкокишечно-влагалищный свищ), нарушение пищеварения, прокталгия; неизвестно –
язвы желудочно-кишечные.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно – перфорация желчного пузыря.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – эксфолиативный дерматит, сухость кожи,
изменение цвета кожи, осложнения заживления ран; часто – ладонно-подошвенный
синдром.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани: очень часто – артралгия, миалгия;
часто – фистула, мышечная слабость, боль в спине; неизвестно – остеонекроз
нижней челюсти, остеонекроз другой локализации*,**.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – протеинурия.
Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – астения, повышенная усталость, боли, воспаление
слизистой оболочки, лихорадка; часто – летаргия.
Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто – недостаточность функции яичников; часто –
боль в области таза.
Влияние на результаты лабораторных и инструментальных
исследований: очень часто – снижение массы
тела.
Врожденные, семейные и генетические расстройства: неизвестно – аномалии плода.
* См. также «Нежелательные реакции в постмаркетинговом
периоде»
** Наблюдались только в педиатрической популяции
Описание отдельных нежелательных реакций
Перфорации ЖКТ и фистулы
Применение бевацизумаба сопряжено с серьезными случаями перфорации
желудочно- кишечного тракта. Клиническая картина данных случаев была различной
по степени тяжести и варьировала от признаков свободного газа при
рентгенографии брюшной полости, которые исчезали без лечения, до перфорации
кишечника с абсцессом в брюшной полости и летальным исходом. В некоторых
случаях наблюдали фоновое внутрибрюшное воспаление, либо в результате язвенной
болезни желудка, некроза опухолей, дивертикулита, либо колита, связанного с
химиотерапией.
В клинических исследованиях о перфорации
желудочно-кишечного тракта сообщалось у менее 1% пациентов с неплоскоклеточным
немелкоклеточным раком легкого, до 1,3 % у пациентов с метастатическим раком
молочной железы, у 2% пациентов с метастатическим почечноклеточным раком или
раком яичников, которые получали терапию первой линии, а также у 2,7% пациентов
(включая желудочно-кишечные свищи и абсцессы) с метастатическим колоректальным
раком. Случаи перфораций желудочно-кишечного тракта также наблюдали у пациентов
с рецидивирующей глиобластомой. В клиническом исследовании GOG-0240 гастроинтестинальная
перфорация любой степени была отмечена у 3,2% пациентов с персистирующим,
рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, все из которых ранее
проходили первичное облучение органов малого таза.
Приблизительно треть серьезных случаев перфорации
желудочно-кишечного тракта сопровождалась смертельным исходом, что составляет
0,2-1% всех пациентов, получавших бевацизумаб.
В клинических исследованиях бевацизумаба были
зарегистрированы гастроинтестинальные свищи любой степени с частотой до 2% у
пациентов с метастатическим колоректальным раком и раком яичника, реже у
пациентов с другими видами опухолей.
Кишечно-вагинальные свищи
В
исследовании пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим
раком шейки матки частота тонкокишечно-влагалищных свищей составляла 8,3% при
лечении бевацизумабом и 0,9% в контрольной группе. Все пациенты ранее проходили
первичное облучение органов малого таза. У пациентов с
тонкокишечно-влагалищными свищами может также развиться кишечная
непроходимость, требующая хирургического вмешательства, а также отведения
содержимого кишечника через стомы.
Свищи
вне желудочно-кишечного тракта
При терапии
бевацизумабом зарегистрированы случаи образования свищей, включая явления со
смертельным исходом.
В
исследовании пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим
раком шейки матки (GOG-0240), у 1,8% пациентов, получавших лечение бевацизумабом и 1,4%
пациентов из контрольной группы, развились влагалищные, пузырные или
генитальные свищи, не связанные с желудочно-кишечным трактом.
Нечасто
(от ≥0,1% до <1,0%) регистрировали случаи образования свищей других
локализаций (например, пищеводно-трахеальные, бронхоплевральные, урогенитальные
и билиарные). Случаи образования свищей также были зарегистрированы после
выхода препарата на рынок. О случаях возникновения свищей сообщалось в
различные моменты времени в ходе лечения, которые варьировали от одной недели
до более одного года после начала применения бевацизумаба, большинство случаев
выявлялось в первые 6 месяцев терапии.
Кровотечение
В
клинических исследованиях общая частота возникновения кровотечений 3-й степени
тяжести по классификации NCI-CTC по всем показаниям варьировала от 0,4% до 6,9% у пациентов,
которые получали бевацизумаб, по сравнению с показателем от 0% до 4,5% у
пациентов контрольной группы, получавшей химиотерапию.
Кровотечение,
связанное с опухолью (см. ниже), и кожно-слизистое кровотечение (например,
кровотечение из носа) составляли большинство случаев кровотечений.
Кровотечения,
связанные с опухолью
Обильные
или массивные, и иногда со смертельным исходом, легочные
кровотечения/кровохарканье наблюдались, в основном, в исследованиях с участием
пациентов с немелкоклеточным раком легкого. Также зафиксированы случаи
кровотечения в центральной нервной системе у пациентов с метастазами в ЦНС и у
пациентов с глиобластомой.
Внутричерепные
кровотечения могут возникать у пациентов с рецидивом глиобластомы. В
исследовании AVF3708g кровотечения в ЦНС были зарегистрированы у 2,4% (2/84)
пациентов, которые получали монотерапию бевацизумабом (оба случая 1-ой степени)
и у 3,8% (3/79) пациентов, которые получали бевацизумаб и иринотекан (степени
1, 2 и 4). Возможные факторы риска включают гистологически подтвержденный
плоскоклеточный процесс, лечение противоревматическими/противовоспалительными
средствами (НПВП), антикоагулянтами, предшествовавшую лучевую терапию, терапию
бевацизумабом, атеросклероз в анамнезе, центральное расположение опухоли и
образование каверны до или во время лечения. Единственными переменными, которые
продемонстрировали статистическую корреляцию с кровотечением, были терапия
бевацизумабом и плоскоклеточный гистологический тип опухоли.
Частота возникновения массивного кровохарканья или
кровохарканья со смертельным исходом в случае НМКРЛ с гистологически
подтвержденным плоскоклеточным процессом и без такового составила,
соответственно, 31% и 9 % (все степени) по сравнению с 5 % при применении
только химиотерапии.
Явления 3-5 степени тяжести наблюдались у 2,3% пациентов
группы бевацизумаба в комбинации с химиотерапией и менее чем у 1% пациентов при
лечении только химиотерапией.
Обильные или массивные легочные кровотечения/кровохарканье
могут возникать внезапно, а до 2/3 серьезных случаев легочных кровотечений
заканчиваются летальным исходом (см. раздел «Особые указания и меры
предосторожности»).
Кровотечения из ЖКТ, в том числе ректальные кровотечения и
мелена, наблюдались у онкологических пациентов и были оценены как кровотечения,
связанные с опухолью. Их частота возникновения при применении бевацизумаба в
комбинации с химиотерапией повышается по сравнению с применением только
химиотерапии.
Кровотечения, связанные с опухолью, также редко наблюдались
при других видах и локализациях опухоли, включая кровотечения в ЦНС и
продолжительную диффузную кровоточивость в результате саркомы бедра с некрозом
у пациента с гепатомой со скрытыми метастазами в ЦНС.
В ретроспективном исследовательском анализе данных,
полученных в 13 рандомизированных испытаниях на пациентах с опухолями различной
локализации, у 3 из 91 (3,3%) пациентов с метастазами в головной мозг возникли
кровотечения в ЦНС (все 4 степени тяжести) при терапии бевацизумабом, по
сравнению с 1 случаем (5-ой степени) из 96 пациентов (1%), не получавших
бевацизумаб. Среди пациентов с лечеными метастазами в головной мозг,
зарегистрирован 1 случай кровотечения в ЦНС 2 степени тяжести при лечении
бевацизумабом.
Во всех КИ слизисто-кожные кровотечения отмечались у
<50% пациентов, получавших бевацизумаб. Чаще всего наблюдались носовые
кровотечения 1 степени тяжести, длившиеся менее 5 минут, которые прекращались
без медицинского вмешательства и не требовали изменения режима дозирования
бевацизумаба, и менее часто – слабовыраженные кровотечения из слизистой
оболочки полости рта или влагалища. Частота явлений, вероятно, дозозависима.
Артериальная гипертензия
Частота возникновения артериальной гипертензии (всех
степеней) составила до 42,1 % при назначении бевацизумаба по сравнению с 14% в
группе препарата сравнения. Частота возникновения 3 и 4 степени АГ варьировала
от 0,4% и до 17,9%, в то время как 4 степень гипертензии (гипертонический криз)
отмечена у 1,0% пациентов по сравнению с 0,2% при применении только
химиотерапии.
Артериальное давление, как правило, соответствующим образом
контролировали с помощью антигипертензивных средств для приема внутрь, таких
как ингибиторы АПФ, диуретики и блокаторы кальциевых канальцев. Артериальная
гипертензия только в редких случаях приводила к прекращению лечения
бевацизумабом или госпитализации.
Очень редко наблюдались случаи гипертензивной
энцефалопатии, в том числе с летальным исходом (см. раздел «Особые указания
и меры предосторожности»). Риск возникновения артериальной гипертензии при
проведении терапии бевацизумабом не коррелировал с исходными характеристиками
пациента, основным заболеванием или сопутствующей терапией.
Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии
О двух подтвержденных случаях СОЗЛ (0,8%) сообщалось в ходе
одного клинического исследования. Симптомы обычно исчезали или состояние
улучшалось в течение нескольких дней после отмены лечения, однако, у некоторых
пациентов имели место остаточные неврологические явления.
Артериальная тромбоэмболия
Наблюдалась повышенная частота артериальной тромбоэмболии,
в том числе инсульты, инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки и другие
артериальные тромбоэмболические явления.
Общая
частота возникновения артериальных тромбоэмболических явлений при назначении
бевацизумаба варьировала до 3,8% по сравнению с 2,1% в контрольной группе,
частота смертельных исходов составила 0,8% по сравнению с 0,5%. Частота
инсультов (в том числе ТИА) составила до 2,7% по сравнению с 0,5% в контрольной
группе, инфаркт миокарда отмечен у 1,4% по сравнению с 0,7%.
В
клиническое исследование AVF2192g были включены пациенты с метастатическим колоректальным
раком, которые не были претендентами для лечения иринотеканом. В данном
исследовании явления артериальной тромбоэмболии наблюдали у 11% (11/100)
пациентов, получавших бевацизумаб, и у 5,8% (6/104) в контрольной группе
получения химиотерапии. В неконтролируемом клиническом исследовании (AVF3708g) у пациентов с рецидивирующей глиобластомой артериальные
тромбоэмболические события наблюдались у 6,3% (5/79) пациентов, получавших
лечение бевацизумабом в комбинации с иринотеканом в сравнении с 4,8% (4/84)
пациентов, получавших монотерапию бевацизумабом.
Венозная
тромбоэмболия
Явления
венозной тромбоэмболии 3-5 степени тяжести наблюдались у 7,8% пациентов в
группе получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией по сравнению с 4,9%
пациентов, получавших химиотерапию. Пациенты, перенесшие явление венозной
тромбоэмболии, могут иметь более высокий риск возникновения рецидива, если они
получают терапию бевацизумабом и химиотерапию, по сравнению с пациентами,
получающими только химиотерапию.
В
клиническом исследовании у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или
метастатическим раком шейки матки (GOG-0240) венозные тромбоэмболические события 3-5 степени были
отмечены у 15,6% пациентов, получавших лечение химиотерапией и бевацизумабом в
сравнении с 7,0% у пациентов, получавших только химиотерапию.
Хроническая
сердечная недостаточность (ХСН)
Хроническая
сердечная недостаточность (ХСН) наблюдалась у пациентов со всеми исследованными
на сегодняшний день нозологиями рака, однако, преимущественно – у пациентов с
метастатическим раком молочной железы. Бевацизумаб-индуцированное увеличение
случаев ХСН 3 степени тяжести или более отмечено у 3,5% пациентов с
метастатическим раком молочной железы при лечении бевацизумабом по сравнению с
0,9% пациентов контрольной группы. В большинстве КИ с применением бевацизумаба
исключали пациентов с ХСН II-IV степени по классификации NYHA. Следовательно,
отсутствуют данные относительно риска возникновения ХСН в этой популяции.
Предварительное
лечение антрациклинами и/или лучевая терапия стенки грудной клетки могут быть
возможными факторами риска для развития ХСН (см. раздел «Особые указания и
меры предосторожности»).
В
клинических исследованиях у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой
при проведении терапии бевацизумабом и доксорубицином в кумулятивной дозе более
300 мг/м2 наблюдалось повышение числа новых случаев ХСН. В данном
исследовании III фазы сравнивали терапию комбинацией ритуксимаб / циклофосфамид
/ доксорубицин / винкристин / преднизолон (R-CHOP) + бевацизумаб с R-CHOP без бевацизумаба. В то время как частота возникновения ХСН
в обеих группах была выше, чем таковая, наблюдавшаяся ранее при монотерапии
доксорубицином, частота была выше в группе лечения R-CHOP + бевацизумаб (16,1% в сравнении с
6,1%). По инициативе Независимого комитета по мониторингу данных набор
пациентов в исследование и продолжение терапии бевацизумабом были прекращены.
Заживление
ран
Поскольку бевацизумаб может отрицательно влиять на
заживление ран, пациентов, которые перенесли обширное оперативное вмешательство
в последние 28 дней, исключали из исследований III фазы.
Во всех клинических исследованиях метастатической карциномы
толстой или прямой кишки после перенесенных обширных хирургических вмешательств
за 28-60 дней до начала терапии бевацизумабом не наблюдалось повышенного риска
послеоперационных кровотечений или осложнений, связанных с заживлением ран.
Повышение частоты послеоперационных кровотечений или осложнений, связанных с
заживлением ран, в течение 60 дней после обширных хирургических вмешательств
наблюдалось только у пациентов, получавших бевацизумаб во время операции.
Частота возникновения варьировала от 10% (4/40) до 20% (3/15).
При лечении бевацизумабом были отмечены серьезные
осложнения заживления ран, некоторые из которых привели к летальному исходу. В
испытаниях местно-рецидивирующего или метастатического рака молочной железы
наблюдались осложнения, связанные с заживлением ран, 3-5 степени тяжести у 1,1%
пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,9% в группах контроля.
В исследовании пациентов с рецидивирующей глиобластомой
(исследование AVF3708g) частота
послеоперационных осложнений, связанных с заживлением ран (расхождение краев
раны после краниотомии и подтекание цереброспинальной жидкости), составила 3,6%
у пациентов группы монотерапии бевацизумабом и 1,3% у пациентов группы
бевацизумаба в комбинации с иринотеканом.
Протеинурия
В клинических исследованиях протеинурия наблюдалась у
0,7-54,7% пациентов, получавших бевацизумаб.
Степень тяжести варьировала от клинически бессимптомной,
преходящей, легкой протеинурии до нефротического синдрома. Протеинурия степени
3 была отмечена у 10,9 % пациентов, и степени 4 (нефротический синдром) – у
1,4%. Протеинурия в клинических исследованиях с применением бевацизумаба не
сопровождалась почечной дисфункцией и редко требовала продолжительной отмены
препарата.
Риск развития протеинурии повышен у пациентов, получающих
бевацизумаб и с артериальной гипертензией в анамнезе. Имеются данные,
демонстрирующие возможность наличия связи между протеинурией 1 степени и дозой
бевацизумаба. Анализ на протеинурию рекомендуется проводить до начала терапии
бевацизумабом. В большинстве КИ уровни белка в моче ≥ 2 г/24 ч приводили к
временному прекращению применения бевацизумаба до восстановления до уровня <
2 г/24 ч.
Повышенная чувствительность / инфузионные реакции (см.
раздел «Особые указания и меры предосторожности»)
В некоторых клинических исследованиях сообщалось о более
частом развитии анафилактических реакций и реакций анафилактоидного типа у
пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с
пациентами, получавшими только химиотерапию. В некоторых клинических
исследованиях частота данных реакций соответствует категории «часто» (до 5% у
пациентов, получавших бевацизумаб).
Угасание функции яичников / Фертильность
Частоту возникновения новых случаев угасания функции
яичников (определяемого как отсутствие менструаций в течение трех месяцев и
более, уровни ФСГ≥30 мМЕ/мл и отрицательный тест на беременность с определением
β-ХГЧ в сыворотке) оценивали в подисследовании в программе продолжающихся
клинических исследований с участием 295 женщин в пременопаузе. О новых случаях
недостаточности функции яичников сообщали чаще у пациенток, получавших mFOLFOX-6 +
бевацизумаб, чем в контрольной группе, получавшей mFOLFOX-6 (39% в
сравнении с 2,6%). После прекращения лечения бевацизумабом функция яичников
восстановилась у 86,2% пациенток. Отдаленные результаты влияния бевацизумаба на
фертильность неизвестны.
Инфекции
слепое, плацебо-контролируемое исследование бевацизумаба,
применяемого в сочетании с химиотерапией и лучевой терапией (данный способ
применения не зарегистрирован ни для одного заболевания) показало, что
добавление бевацизумаба увеличило уровень любых инфекций любой степени и степени
3-5 в сравнении с лечением только химиотерапией или лучевой терапией.
Остеонекроз нижней челюсти
Случаи развития остеонекроза нижней челюсти были
зарегистрированы у пациентов, получавших бевацизумаб, большинство из которых
имели установленные факторы риска развития остеонекроза челюсти, в частности
внутривенное применение бисфосфонатов в анамнезе и/или стоматологические
заболевания, требующие инвазивных стоматологических процедур.
Пациенты пожилого возраста
В рандомизированных клинических исследованиях риск
возникновения явлений артериальной тромбоэмболии, таких как инсульт,
транзиторная ишемическая атака и инфаркт миокарда, был выше у пациентов,
получавших бевацизумаб, в возрасте старше 65 лет, чем у таковых младше 65 лет.
Другими реакциями с более высокой частотой возникновения у пациентов старше 65
лет были лейкопения 3-4 степени и тромбоцитопения, а также нейтропения всех
степеней, диарея, тошнота, головная боль и утомляемость.
Педиатрическая популяция
Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей младше 18
лет не установлены.
В клиническом исследовании ВО25041 бевацизумаб добавлялся к
послеоперационной лучевой терапии (ПЛТ) с сопутствующей адъювантной терапией
темозоломидом (Т) у детей с недавно диагностированной супратенториальной,
инфратенториальной мозжечковой или педункулярной глиомой высокой степени
злокачественности. Профиль безопасности у детей был сопоставим с наблюдаемым у
взрослых с другими типами опухолей, получавших бевацизумаб.
В исследовании ВO20924 бевацизумаба с современным стандартом лечения сарком
мягких тканей, в том числе рабдомиосарком, профиль безопасности у детей,
получавших бевацизумаб, был сопоставим с наблюдавшимся у взрослых, получавших
бевацизумаб.
Бевацизумаб не разрешен к применению у пациентов в возрасте
до 18 лет. В опубликованных литературных отчетах отмечались случаи остеонекроза
иных локализаций, помимо нижнечелюстных, у пациентов в возрасте до 18 лет,
которые лечились бевацизумабом.
Изменения лабораторных показателей
Во время терапии бевацизумабом могут возникнуть протеинурия
и снижение количества нейтрофилов и лейкоцитов.
Во всех клинических исследованиях наблюдали следующие
нарушения в лабораторных показателях 3 и 4 степени тяжести с повышением (≥2%)
частоты возникновения у пациентов, которые получали бевацизумаб в
комбинации с химиотерапией, по сравнению с группой контроля:
гипергликемия, снижение гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, увеличение
международного нормализованного отношения (МНО).
Нежелательные реакции в постмаркетинговом периоде
Нарушения со стороны нервной системы: редко – синдром задней обратимой энцефалопатии; очень
редко – гипертензивная энцефалопатия.
Нарушения со стороны сосудов: неизвестно – тромботическая микроангиопатия почек,
клинически проявляющаяся протеинурией с/без применения сунитиниба.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной
клетки и средостения: часто – дисфония;
неизвестно – перфорация носовой перегородки, легочная гипертезия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: неизвестно – желудочно-кишечные язвы.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестно – перфорация желчного пузыря.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной
ткани: неизвестно – остеонекроз
нижней челюсти (в основном у пациентов, получавших терапию бисфосфонатами
внутривенно или имевших в анамнезе стоматологические заболевания, потребовавшие
инвазивных стоматологических вмешательств). У детей, получавших бевацизумаб,
были отмечены случаи остеонекроза другой локализации.
Инфекционные и паразитарные заболевания редко – некротический фасциит, как правило, на фоне
нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования
фистулы.
Нарушения со стороны иммунной системы: неизвестно – реакции гиперчувствительности, инфузионные
реакции, со следующими возможными проявлениями: одышка/затрудненное дыхание,
гиперемия/покраснение/сыпь, гипотензия или гипертензия, уменьшение сатурации
кислородом, боль в груди, дрожь и тошнота/рвота.
Врожденные, наследственные и генетические нарушения: у женщин, получавших бевацизумаб в монотерапии или в
комбинации с известными эмбриотоксичными химиотерапевтическими средствами,
наблюдались случаи аномалий развития плода.
Сообщение о нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после
регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения
«польза-риск» его применения.
В случае возникновения нежелательных реакций, в том числе,
не указанных в инструкции по медицинскому применению, пациентам следует
обратиться к врачу.
Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых
подозреваемых нежелательных реакциях в Республиканское унитарное предприятие
«Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» www.rceth.by)
Фармакологическое действие
Противоопухолевое средство. Представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно связываются и нейтрализуют биологическую активность человеческого фактора роста сосудистого эндотелия (СЭФР). Бевацизумаб содержит человеческие участки остова с комплементарно-детерминированными участками гуманизированного антитела мыши, которые связываются с СЭФР. Бевацизумаб производится по рекомбинантной ДНК технологии в клетках яичников китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярную массу приблизительно 149 000 дальтон.
Ингибирует связывание СЭФР с его рецепторами, Flt-1 и KDR на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности СЭФР снижает васкуляризацию опухоли, таким образом, ингибируя опухолевый рост.
Фармакокинетика
В клинических исследованиях показатели фармакокинетики бевацизумаба были линейно дозозависимыми (при диапазоне доз от 1 до 10 мг/кг).
Оценка метаболизма бевацизумаба в экспериментальных исследованиях у кроликов после разового в/в введения бевацизумаба, меченного 125I показала, что его метаболический профиль был похож на ожидаемый для молекулы нативного IgG, который не связывает СЭФР.
Клиренс бевацизумаба составил 0.207 л/сут для женщин и 0.262 л/сут для мужчин.
Показания активных веществ препарата
Авегра® БИОКАД
Метастатический колоректальный рак: в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.
Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы: в качестве первой линии терапии в комбинации с паклитакселом.
Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого: в качестве первой линии терапии дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины.
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак: в качестве первой линии терапии в комбинации с интерфероном альфа-2a.
Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ): в комбинации с лучевой терапией и темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной глиобластомой; в качестве монотерапии или в комбинации с иринотеканом у при рецидиве глиобластомы или прогрессировании заболевания.
Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины: в качестве первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом при распространенном (IIIВ, IIIC и IV стадии по классификации FIGO) эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины; в комбинации с карбоплатином и гемцитабином при рецидивирующем чувствительном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, ранее не получавших терапию бевацизумабом или другими ингибиторами VEGF; в комбинации с паклитакселом, или топотеканом, или пегилированным липосомальным доксорубицином при рецидивирующем, резистентном к препаратам платины эпителиальном раке яичника, маточной трубы и первичном раке брюшины у пациентов, получивших ранее не более двух режимов химиотерапии.
Режим дозирования
Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.
Индивидуальный, в зависимости от показаний и применяемой лекарственной формы.
Побочное действие
Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, боли в животе, перфорация ЖКТ, непроходимость тонкого отдела кишечника, желудочно-кишечные расстройства, запор, стоматит, кровотечение из прямой кишки.
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, тромбоэмболия (артериальная), тромбоз глубоких вен, кровотечение.
Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, инфекции мочевыводящих путей.
Со стороны свертывающей системы крови: кровотечение, включая легочное кровотечение/кровохарканье, характерное для больных НМКРЛ; артериальная тромбоэмболия.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферическая сенсорная невропатия, ишемический инсульт, обморок, сонливость, головная боль, расстройства вкуса, головная боль, летаргия, гипертензивная энцефалопатия (вплоть до летального исхода), синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.
Со стороны дыхательной системы: одышка, носовое кровотечение, ринит, диспноэ, гипоксия, тромбоэмболия легочной артерии, перфорация носовой перегородки.
Со стороны обмена веществ: дегидратация, анорексия.
Дерматологические реакции: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи.
Со стороны организма в целом: часто — утомляемость или астения, сепсис, абсцессы, инфекции, боль, лихорадка.
Прочие: расстройства зрения, миастения.
Противопоказания к применению
Метастатическое поражение ЦНС, почечная недостаточность, печеночная недостаточность, беременность, период лактации (грудного вскармливания), детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к бевацизумабу, к препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам.
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности и в период лактации (грудного вскармливания) применение противопоказано.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано: печеночная недостаточность.
Применение при нарушениях функции почек
Противопоказано: почечная недостаточность.
Применение у детей
Противопоказано: детский возраст.
Применение у пожилых пациентов
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при применении бевацизумаба повышается риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении.
Особые указания
С осторожностью следует применять при артериальной тромбоэмболии в анамнезе; сахарном диабете; у пациентов в возрасте старше 65 лет; при врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии; приеме антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии бевацизумабом; клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании (ИБС или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе); артериальной гипертензии; венозной тромбоэмболии; на фоне заживления ран; кровотечении/кровохарканье; желудочно-кишечной перфорации в анамнезе; синдроме задней обратимой энцефалопатии; нейтропении; протеинурии.
Лечение можно проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой терапии.
Бевацизумаб способен нарушать заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать ранее чем через 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии во время лечения осложнений, связанных с заживлением раны, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления. Лечение бевацизумабом также необходимо временно прекратить в случае проведения планового хирургического вмешательства.
Бевацизумаб можно применять только у пациентов с предварительно компенсированной артериальной гипертензией и под контролем АД.
У пациентов с артериальной гипертензией рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Нормализация АД достигается с помощью ингибиторов АПФ, диуретиков и блокаторов кальциевых каналов. Прием бевацизумаба необходимо прекратить при отсутствии нормализации АД, развитии гипертонического криза или гипертензивной энцефалопатии.
Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе.
Бевацизумаб следует отменить при развитии кровотечения 3 или 4 степени тяжести.
У пациентов с врожденным геморрагическим диатезом, приобретенной коагулопатией или получавших полную дозу антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии требуется осторожность при необходимости применения бевацизумаба.
При применении бевацизумаба у пациентов с немелкоклеточным раком легкого имеется повышенный риск серьезных, а в некоторых случаях, фатальных легочных кровотечений/кровохарканья.
При указаниях в анамнезе на кровотечение/кровохарканье (более 2.5 мл крови) не следует применять бевацизумаб. Прием противоревматических/противовоспалительных препаратов, антикоагулянтов, предшествующая лучевая терапия, атеросклероз, центральное расположение опухоли, образование каверны до или во время лечения являются возможными факторами риска развития легочных кровотечений/кровохарканья, при этом статистически достоверная связь этих симптомов с развитием кровотечений доказана только для плоскоклеточного рака легкого.
У пациентов с колоректальным раком возможны кровотечения из ЖКТ, связанные с опухолью, в т.ч. ректальное кровотечение и мелена.
У 20-40% пациентов наблюдались слизисто-кожные кровотечения. Чаще всего наблюдались носовые кровотечения, не превышающие 1 степень тяжести, продолжительностью менее 5 мин. Реже возникали кровоточивость десен или вагинальные кровотечения.
При терапии бевацизумабом в комбинации с химиотерапией частота артериальной тромбоэмболии, включая инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда была выше, чем при назначении только химиотерапии. Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии на фоне лечения бевацизумабом. При лечении таких пациентов требуется особая осторожность.
При возникновении артериальной или венозной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.
В случае развития обратимой поздней лейкоэнцефалопатии следует назначить симптоматическую терапию, тщательно контролировать АД и отменить бевацизумаб. Безопасность повторного применения бевацизумаба у таких пациентов не установлена.
В большинстве случаев застойная сердечная недостаточность возникала у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших терапию антрациклинами и/или лучевую терапию на область грудной клетки в анамнезе, а также с другими факторами риска развития застойной сердечной недостаточности, такими как ИБС или сопутствующая терапия препаратами, обладающими кардиотоксичностью. Наблюдались как бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка, так и застойная сердечная недостаточность, потребовавшие терапии или госпитализации. Необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба пациентам с клинически значимым сердечно-сосудистым заболеванием или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе.
Свищи ЖКТ наиболее часто возникали у пациентов с метастатическим колоректальным раком, реже при других локализациях опухоли. Редко зарегистрированы случаи образования свищей других локализаций (бронхо-плевральные, урогенитальные, билиарные). Образование свищей чаще наблюдается в первые 6 месяцев терапии бевацизумабом, но может возникать как через 1 неделю, так и через 1 год и позже после начала терапии. Следует отменить терапию бевацизумабом при возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, вопрос об отмене бевацизумаба решается индивидуально.
При применении бевацизумаба в составе комбинированной терапии с химиотерапевтическими препаратами, обладающими миелотоксичностью, наблюдалось повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией (включая случаи с летальным исходом).
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) при применении бевацизумаба повышается риск возникновения артериальной тромбоэмболии (включая развитие инсульта, транзиторной ишемической атаки, инфаркта миокарда), лейкопении 3-4 степени тяжести и тромбоцитопении, а также нейтропении (всех степеней тяжести), диареи, тошноты, головной боли и астении.
Лекарственное взаимодействие
При применении бевацизумаба в комбинации с сунитинибом (50 мг, ежедневно) у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией). В некоторых случаях отмечаются также неврологические нарушения, повышенный уровень креатинина, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.