Бета адреноблокаторы инструкция по применению цена отзывы аналоги

Фармакология β-адреноблокаторов. Таблица с препаратами

Информация предназначена исключительно для фармацевтических и медицинских специалистов.

Начиная с 60-х годов прошлого века, ß-адреноблокаторы (БАБ) применяются в клинической практике при широком спектре сердечно-сосудистых заболеваний. Как они работают, какие эффекты проявляют, чем отличаются – поговорим об этом подробней.

Немного предыстории

История БАБ началась в 1930 году, когда было обнаружено, что при помещении сердечной мышцы в среду с катехоламинами (тогда были доступны изопротеренол и изадрин) сила сокращений значительно увеличивается. Это означало, что медиаторы симпатической системы влияют на функцию сердца1. Затем возникла гипотеза о существовании α- и β-адренорецепторов, и в середине 50-х годов появилась идея борьбы с ишемией миокарда за счет фармакологической блокады симпатических влияний. 

Спустя 10 лет появился первый препарат группы БАБ – протеналол. Он обеспечил повышение толерантности к нагрузкам у пациентов со стабильной стенокардией, уменьшение частоты сердечных сокращений, но при длительном применении оказывал тератогенное действие, поэтому был снят с регистрации2. Место протеналола быстро заняли новые представители группы во главе с пропранололом. Вскоре были открыты подтипы β1— и β2-адренорецепторов и разработана концепция селективной β1-адреноблокады.

В 1988 году за открытие важных принципов фармакотерапии, в частности, препаратами группы БАБ была присвоена Нобелевская премия шотландскому фармакологу, профессору Джеймсу Блэку.

Эффекты, обусловленные стимуляцией β-адренорецепторов3,4

β1- адренорецепторы β2-адренорецепторыУчащение синусового ритма Улучшение внутрисердечной проводимости Повышение возбудимости миокарда Усиление сократимости миокарда Снижение моторики и тонуса ЖКТ Снижение тонуса миометрия Повышение выброса инсулина в островковом аппарате поджелудочной железы Расширение сосудов скелетных мышц и печени Снижение тонуса мышц бронхов Повышение выброса ренина в почках Увеличение липолиза Увеличение гликогенолиза в мышцах и печени

Обратим внимание на то, что БАБ проявляют эффекты, противоположные таковым при связывании с β-адренорецепторами.

Классификация БАБ

В клинической практике применяют более десятка БАБ, которые подразделяют на несколько групп3,4:

• По селективности действия

Препараты, действующие на β1— и β2-адренорецепторы, неселективные – пропранолол, надолол

Препараты, действующие на β1-адренорецепторы, кардиоселективные – атенолол, метопролол, бисопролол, небиволол и др.

• По симпатомиметической активности

Препараты с внутренней симпатомиметической активностью – пиндолол

Препараты без внутренней симпатомиметической активности – пропранолол, надолол, метопролол, бисопролол, небиволол

• По мембраностабилизирующему эффекту

Препараты с мембраностабилизирующим эффектом (обеспечивают снижение проницаемости мембран для Na+ и K+) – пропранолол, пиндолол, талинолол

Препараты без мембраностабилизирующего эффекта – надолол

• По механизму действия

Препараты, блокирующие α- и β-адреноблокаторы – лабеталол

Препараты, неселективно блокирующие β-адренорецепторы и α1-адренорецепторы – карведилол

Препараты, неселективно блокирующие β-адренорецепторы и стимулирующие α2-адренорецепторы – лилевалол

Препараты, высокоселективно блокирующие β1-адренорецепторы и проявляющие прямой вазодилатирующий эффект, связанный с активацией системы монооксида азота эндотелиального происхождения – небиволол.

Еще одна классификация, предложенная M. R. Bristow в 1998 году, предполагает разделение БАБ на три поколения3.

• I поколение – неселективные β1/ β2-адреноблокаторы – пропранолол, тимолол
• II поколение – кардиоселективные β1/ β2-адреноблокаторы – атенолол, метопролол, бисопролол
• III поколения – БАБ с вазодилатирующим эффектом – карведилол, небиволол.

Фармакокинетика и фармакодинамика БАБ

Фармакокинетику БАБ определяют жиро- и водорастворимость. Жирорастворимые БАБ – бетаксолол, карведилол, метопролол, окспренолол, пропранолол, небиволол, тимолол быстро всасываются в ЖКТ (более 90%), подвергаются метаболической трансформации в печени. Поэтому у пациентов со сниженным печеночным кровотоком (например, у пожилых людей, при выраженной сердечной недостаточности, заболеваниях печени) дозы БАБ должны быть снижены3-5. 

Водорастворимые БАБ – атенолол, соталол всасываются в ЖКТ не полностью (на 30-70%), выводятся, как правило, в неизмененном виде и лишь в незначительной степени (не более 20%) подвергаются биотрансформации в печени3-5. 

Жиро- и водорастворимые БАБ – бисопролол, пиндолол — выводятся в равной степени как печенью после биотрансформации, так и почками в неизмененном виде. Эти препараты, как правило, имеют незначительный период полувыведения (от 3 до 12 часов), но эффекты, обусловленные блокадой β-адренорецепторов, могут быть продолжительными, причем они являются дозозависимыми3-5. 

Характеристики жиро- и водорастворимых БАБ3-5

Показатель Липофильные Гидрофильные Препараты Бетаксолол, карведилол, метопролол, пропранолол, небиволол, тимолол Атенолол Абсорбция Хорошая Пресистемный метаболизм Очень незначительный Связь с белками Высокая Незначительная или отсутствует Проникновение через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) Умеренное, что связывают со способностью вызывать легкие депрессивные расстройства Очень незначительное Путь элиминации Печеночная биотрансформация Почечная экскреция Период полувыведения Т1/2 Короткий (назначают 2-3, иногда 4-6 раз в сутки) Длительный (назначают 1-3 раза в сутки)

Эффекты БАБ

Блокада β-адренорецепторов уменьшает активность аденилатциклазы, благодаря чему снижается внутриклеточная концентрация кальция, клетка расслабляется и становится менее возбудимой. Рассмотрим основные эффекты БАБ на разные органы и ткани3,4.

Миокард3-5

БАБ уменьшают симпатические влияния на сердечно-сосудистую систему, снижают артериальное давление. Также снижается частота сердечных сокращений, сократимость миокарда и его потребность в кислороде, что обеспечивает антиангинальную активность препаратов. В ответ на физическую или психоэмоциональную нагрузку БАБ способствуют стабилизации лизосомальных мембран, повышению устойчивости клеток к ишемии. За счет способности устранять адренергические влияния на сердце БАБ оказывают антиаритмическое действие.

Почки3-5

При блокаде БАБ на 60% снижается продукция ренина, что сопровождается снижением активности ренин-ангиотензиновой системы и снижением АД.

Сосуды3-5

Блокада β2-адренорецепторов приводит к преобладанию сосудосуживающих влияний α-адренорецепторов и повышению тонуса периферических сосудов. Впоследствии тонус сосудов возвращается к норме или снижается (вазодилатация), что объясняет механизм долгосрочного гипотензивного действия БАБ3-5. Гипотензивный эффект БАБ обусловлен уменьшением частоты и силы сердечных сокращений, снижением сердечного выброса, уменьшением секреции и концентрации ренина и некоторыми другими механизмами3-5.

Кровь

БАБ угнетают агрегацию тромбоцитов и способствуют тому, что эритроциты лучше «отдают» кислород ишемизированным клеткам3-5.

ЦНС

Некоторые БАБ устраняют симптомы тревожности, уменьшают тремор. Возможно развитие депрессивных расстройств, нарушение концентрации внимания, снижение скорости реакции, сонливость3-5.

Матка

БАБ усиливают сократительную активность миометрия3-5.

Бронхи, другие органы

Препараты группы БАБ увеличивают тонус бронхов, а также повышают тонус нижнего сфинктера пищевода. Этот эффект более выражен у неселективных БАБ, и его могут использовать для лечения и профилактики рефлюкс-эзофагита. БАБ способны также усиливать моторику ЖКТ, расслаблять мышцу, выталкивающую мочу, что связано с нарушением опорожнения мочевого пузыря3-5.  

Внутренняя симпатомиметическая активность

Внутренняя симпатомиметическая активность, характерная для некоторых БАБ, обеспечивает их способность частично стимулировать β-адренергические рецепторы. Таким образом, эти препараты действуют одновременно и как агонисты, и как антагонисты рецепторов, уменьшая негативные эффекты блокады рецепторов, в частности, снижение сердечного ритма, повышение тонуса бронхов и др. Этот эффект может быть полезен для пациентов с такими заболеваниями, как бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких, а также при брадикардии12.

Показания к применению БАБ

Важнейшее показание к назначению БАБ – артериальная гипертензия. Доказано, что препараты этой группы3-5:

• обеспечивают снижение АД;
• уменьшают риск сердечно-сосудистых осложнений;
• снижают гипертрофию миокарда; 
• уменьшают смертность;
• увеличивают продолжительность жизни пациентов с артериальной гипертензией.

Исследование MAPHY6 показало, что лечение метопрололом пациентов с диастолическим давлением 100–130 мм рт. ст. в течение 5 лет обеспечивало достоверно более существенное снижение общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, ИБС и инсульта по сравнению с лечением диуретиками.

При лечении артериальной гипертензии (АГ) рекомендуется отдавать предпочтение БАБ с вазодилатирующими свойствами, в частности, карведилолу, небивололу, поскольку у большинства пациентов увеличено периферическое сопротивление сосудов. Кроме того, уместно делать выбор в пользу кардиоселективных препаратов (например, бисопролол, метопролол, бетаксолол, атенолол), поскольку они оказывают менее выраженное негативное влияние на тонус периферических сосудов по сравнению с неселективными БАБ3,4. Стабильное гипотензивное действие БАБ развивается через 3-4 недели после начала приема препарата. Гипотензивный эффект усиливается в сочетании с мочегонными препаратами, блокаторами медленных кальциевых каналов, α-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ3,4. 

Еще одно показание к назначению БАБ – ишемическая болезнь сердца. Препараты этой группы позволяют уменьшать количество приступов стенокардии и потребность в приеме нитроглицерина, улучшать переносимость физической нагрузки и снижать выраженность ишемии миокарда при ней3-5. Антиангинальный эффект БАБ сопоставим с таковым у нитратов и антагонистов кальция. Показано, что препараты этой группы не только проявляют симптоматический эффект у пациентов с ИБС, но и улучшают прогноз жизни у определенных категорий больных, в частности у пациентов после инфаркта миокарда9,10.

БАБ применяются как антиаритмики для предупреждения пароксизмов мерцания предсердий, а также для лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью9,10.

Нежелательные реакции и противопоказания к назначению БАБ

БАБ связаны с рядом побочных эффектов. По данным мета-анализа 15 исследований с участием более 35 тысяч пациентов, назначение БАБ7:

• достоверно не влияло на ежегодный риск появления симптомов депрессии;
• вызывало незначительное увеличение риска усталости (эквивалентно 1 дополнительному случаю усталости на 57 пациентов в год);
• приводило к увеличению частоты сексуальной дисфункции (1 дополнительный случай на 199 пролеченных пациентов в год).

Кроме того, доказано, что селективные БАБ существенно реже проявляют побочные эффекты в сравнении с неселективными3,4. Существует ряд состояний, когда применение БАБ нежелательно или невозможно. 

Все БАБ противопоказаны пациентам с бронхиальной астмой, синдромом слабости синусового узла, выраженной атриовентрикулярной блокадой и выраженной синусовой брадикардией (при частоте сердечных сокращений менее 50 ударов в минуту)3-5.

С осторожностью применяют БАБ у пациентов с обструктивными заболеваниями легких и нарушениями периферического кровообращения. Препараты этой группы не назначают при нестабильной хронической сердечной недостаточности (в то же время после ее коррекции БАБ, напротив, показаны)3-5. 

Долгое время считалось, что БАБ противопоказаны пациентам с сахарным диабетом (СД). Предполагалось, что препараты этой группы негативно влияют на гликемический контроль, увеличивают риск гипогликемии и маскируют ее проявления, замедляют восстановление уровня глюкозы после гипогликемии. Однако все эти явления характерны только для неселективных БАБ, в частности, пропранолола, а вот селективные представители лишены данных побочных эффектов11. При СД 2 типа БАБ безопасны и не уступают по эффективности ингибиторам АПФ, что подтверждают результаты исследования UK PDS8. А вот при инсулинозависимом диабете БАБ назначают с осторожностью.

Свойства отдельных БАБ, зарегистрированных в РФ3-5

Препарат, кратность применения Кардиоселективность Особенности механизма действия Особые указания Атенолол, 2 раза в сутки + β1-адреноблокатор без симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности около 85% выводится почками, при хронической почечной недостаточности необходима коррекция дозы Бетаксолол, 1 раз в сутки + β1-адреноблокатор, в высоких дозах воздействует на β2-адренергические рецепторы; не обладает внутренней симпатомиметической активностью подвергается биотрансформации в печени Бисопролол, 1 раз в сутки + высокоселективный без собственной симпатомиметической активности высокая степень селективности позволяет применять у пациентов с СД, нарушением липидного обмена Карведилол, 1 раз в сутки + с комбинированным действием блокатор α1 (расширение периферических сосудов) и β1,2-адренорецепторов (снижение частоты и силы сердечных сокращений без резкой брадикардии, повышение тонуса бронхов, перистальтики кишечника) при одновременном приеме с пищей снижается риск ортостатической гипотензии (развивается у 2% пациентов) Метопролол, 1 раз в сутки + β1-адреноблокатор с внутренней симпатомиметической активностью хорошо проникает через ГЭБ; систолическое АД снижается уже через 15 минут после приема Небиволол, 1 раз в сутки + с комбинированным действием, БАБ нового поколения Высокая селективность в отношении β1-адренорецепторов Высокий профиль безопасности, в том числе по сравнению с другими БАБ Пропранолол, каждые 4-6 часов — Блокирует 75% β1- и 25% β2-адренорецепторов Способен предупреждать головную боль сосудистого генеза, применяют для профилактики приступов мигрени

Источники:

1. Gourine A., Bondar S.I., Spyer K.M. et al. Beneficial Effect of the Central Nervous System

β–Adrenoceptor Blockade on the Failing Heart // Circulation Research. 2008; 102: 633–636.

2. Barker K.N., Flynn E.A., Pepper G.A., Bates D.W., Mikeal R.L. Medication errors observed in 36

health care facilitie // Arch. Intern. Med. 2002; 162: 1897–1903.

3. Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник. – 3-е изд., доп. и перераб. / под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 832 с.

4. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Edition.

5. По данным ГРЛС на 20.03.2023.

6. Wikstrand J., Warnold I., Tuomilehto J. et al. Metoprolol versus thiazide diuretics in hypertension. Morbidity results from MAPHY study // Hypertension. 1991; 17: 570-88.

7. Ko D.T., Hebert P.R., Coffey C.S. et al. β-Blocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction // JAMA. 2002; 288: 351–357.

8. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type II diabetes: UKPDS 39 // BMJ 1998; 317: 713-720.

9. Явелов И.С. Применение BETA-адреноблокаторов при сердечно-сосудистых заболеваниях: современные рекомендации // Consilium medicum, 2005. Т. 7. № 11. С. 945–956.

10. Небиеридзе Д.В., Мелия А., Кулиева Г.Р. Бета-адреноблокаторы в клинической практике: все ли они одинаковы? // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007. Т. 6. № 3. С. 90–93.

11. Остроумова О. Д., Батутина А. М., Зыкова А. А. Можно ли назначать бета-блокаторы при сахарном диабете? //Consilium medicum, 2002. Т. 4. № 3. С. 136-139.

12. Frishman W. H., Saunders E. β‐adrenergic blockers //The Journal of Clinical Hypertension. 2011; 13 (9): 649.

Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы бета-адреноблокаторов, которых в настоящее время известно более 30 наименований. Необходимость включения бета-адреноблокаторов в программу лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) очевидна: за последние 50 лет кардиологической клинической практики бета-адреноблокаторы заняли прочные позиции в профилактике осложнений и в фармакотерапии артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН), метаболическом синдроме (МС), а также при некоторых формах тахиаритмий. Традиционно в неосложненных случаях медикаментозное лечение АГ начинают с бета-адреноблокаторов и диуретиков, снижающих риск развития инфаркта миокарда (ИМ), нарушения мозгового кровообращения и внезапной кардиогенной смерти.

Концепция опосредованного действия лекарственных средств через рецепторы тканей различных органов была предложена N.?Langly в 1905 г., а в 1906 г. H.?Dale подтвердил ее в практике.

В 90-е годы было установлено, что бета-адренорецепторы подразделяются на три подтипа:

• бета1-адренорецепторы, которые расположены в сердце и через которые опосредуются стимулирующие влияния катехоламинов на деятельность сердца — насоса: учащение синусового ритма, улучшение внутрисердечной проводимости, повышение возбудимости миокарда, усиление сократимости миокарда (положительные хроно-, дромо-, батмо-, инотропный эффекты);

• бета2-адренорецепторы, которые расположены преимущественно в бронхах, гладкомышечных клетках сосудистой стенки, скелетных мышцах, в поджелудочной железе; при их стимуляции реализуются бронхо- и вазодилятационные эффекты, релаксация гладких мышц и секреция инсулина;

• бета3-адренорецепторы, локализованные преимущественно на мембранах адипоцитов, принимают участие в термогенезе и липолизе.
  Идея использования бета-адреноблокаторов в качестве кардиопротекторов принадлежит англичанину J.?W.?Black, которому в 1988 году вместе с сотрудниками, cоздателями бета-адреноблокаторов, была присуждена Нобелевская премия. Нобелевский комитет счел клиническую значимость этих препаратов «величайшим прорывом в борьбе с болезнями сердца после открытия дигиталиса 200 лет назад».

Способность блокировать влияние медиаторов на бета1-адренорецепторы миокарда и ослабление влияния катехоламинов на мембранную аденилатциклазу кардиомиоцитов с уменьшением образования циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) определяют основные кардиотерапевтические эффекты бета-адреноблокаторов.

Антиишемический эффект бета-адреноблокаторов объясняется снижением потребности миокарда в кислороде, вследствие уменьшения частоты сердечных сокращений (ЧСС) и силы сердечных сокращений, возникающих при блокировании бета-адренорецепторов миокарда.

Бета-блокаторы одновременно обеспечивают улучшение перфузии миокарда за счет уменьшения конечного диастолического давления в левом желудочке (ЛЖ) и увеличения градиента давления, определяющего коронарную перфузию во время диастолы, длительность которой увеличивается в результате урежения ритма сердечной деятельности.

Антиаритмическое действие бета-адреноблокаторов, основанное на их способности уменьшать адренергическое влияние на сердце, приводит к:

• уменьшению ЧСС (отрицательный хронотропный эффект);

• снижению автоматизма синусового узла, АВ-соединения и системы Гиса–Пуркинье (отрицательный батмотропный эффект);

• сокращению длительности потенциала действия и рефрактерного периода в системе Гиса–Пуркинье (укорачивается интервал QT);

• замедлению проводимости в АВ-соединении и увеличению продолжительности эффективного рефрактерного периода АВ-соединения, удлинению интервала РQ (отрицательный дромотропный эффект).

Бета-адреноблокаторы повышают порог возникновения фибрилляции желудочков у больных острым ИМ и могут рассматриваться как средства профилактики фатальных аритмий в остром периоде ИМ.

Гипотензивное действие бета-адреноблокаторов обусловлено:

• уменьшением частоты и силы сердечных сокращений (отрицательное хроно- и инотропное действие), что суммарно приводит к снижению минутного сердечного выброса (МОС);

• снижением секреции и уменьшением концентрации ренина в плазме;

• перестройкой барорецепторных механизмов дуги аорты и синокаротидного синуса;

• центральным угнетением симпатического тонуса;

• блокадой постсинаптических периферических бета-адренорецепторов в венозном сосудистом русле, с уменьшением притока крови к правым отделам сердца и снижением МОС;

• конкурентным антагонизмом с катехоламинами за рецепторное связывание;

• повышением уровня простагландинов в крови.

Препараты из группы бета-адреноблокаторов отличаются по наличию или отсутствию кардиоселективности, внутренней симпатической активности, мембраностабилизирующим, вазодилятирующим свойствам, растворимости в липидах и воде, влиянию на агрегацию тромбоцитов, а также по продолжительности действия.

Влияние на бета2-адренорецепторы определяет значительную часть побочных эффектов и противопоказаний к их применению (бронхоспазм, сужение периферических сосудов). Особенностью кардиоселективных бета-адреноблокаторов по сравнению с неселективными является большое сродство к бета1-рецепторам сердца, чем к бета2-адренорецепторам. Поэтому при использовании в небольших и средних дозах эти препараты оказывают менее выраженное влияние на гладкую мускулатуру бронхов и периферических артерий. Следует учитывать, что степень кардиоселективности неодинакова у различных препаратов. Индекс ci/бета1 к ci/бета2, характеризующий степень кардиоселективности, составляет 1,8:1 для неселективного пропранолола, 1:35 — для атенолола и бетаксолола, 1:20 — для метопролола, 1:75 — для бисопролола (Бисогамма). Однако следует помнить, что селективность дозозависима, она снижается с повышением дозы препарата (рис. 1).

В настоящее время клиницисты выделяют три поколения препаратов с бета-блокирующим эффектом.

I поколение — неселективные бета1- и бета2-адреноблокаторы (пропранолол, надолол), которые наряду с отрицательными ино-, хроно- и дромотропными эффектами обладают способностью повышать тонус гладкой мускулатуры бронхов, сосудистой стенки, миометрия, что существенно ограничивает их использование в клинической практике.

II поколение — кардиоселективные бета1-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол), благодаря высокой селективности в отношении бета1-адренорецепторов миокарда обладают более благоприятной переносимостью при длительном применении и убедительной доказательной базой долгосрочного прогноза жизни при лечении АГ, ИБС и ХСН.

В середине 1980-х годов на мировом фармацевтическом рынке появились бета-адреноблокаторы III поколения с низкой селективностью к бета1, 2-адренорецепторам, но с сочетанной блокадой альфа-адренорецепторов.

Препараты III поколения — целипролол, буциндолол, карведилол (его дженерический аналог с брендовым названием Карведигамма®) обладают дополнительными вазодилятирующими свойствами за счет блокады альфа-адренорецепторов, без внутренней симпатомиметической активности.

В 1982–1983 годах в научной медицинской литературе появились первые сообщения о клиническом опыте применения карведилола при лечении ССЗ.

Ряд авторов выявили протективное действие бета-адреноблокаторов III поколения на клеточные мембраны. Это объясняется, во-первых, ингибированием процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) мембран и антиоксидантным действием бета-блокаторов и, во-вторых, снижением влияния катехоламинов на бета-рецепторы. Некоторые авторы связывают мембранстабилизирующее действие бета-блокаторов с изменением проводимости натрия через них и ингибированием ПОЛ.

Указанные дополнительные свойства расширяют перспективы применения данных лекарственных средств, поскольку нивелируют характерное для первых двух поколений отрицательное влияние на сократительную функцию миокарда, углеводный и липидный обмен и в то же время обеспечивают улучшение перфузии тканей, позитивное влияние на показатели гемостаза и уровень оксидативных процессов в организме.

Карведилол метаболизируется в печени (глюкуронирование и сульфатация) с помощью ферментной системы цитохрома Р450, с использованием семейства ферментов — CYP2D6 и CYP2C9. Антиоксидантное действие карведилола и его метаболитов обусловлено наличием в молекулах карбазольной группы (рис. 2).

Метаболиты карведилола — SB 211475, SB 209995 угнетают ПОЛ в 40–100 раз активнее, чем сам препарат, а витамин Е — примерно в 1000 раз.

Применение карведилола (Карведигаммы®) при лечении ИБС

Согласно результатам целого ряда завершенных многоцентровых исследований, бета-адреноблокаторы оказывают выраженный антиишемический эффект. Необходимо отметить, что антиишемическая активность бета-адреноблокаторов соизмерима с активностью антагонистов кальция и нитратов, но, в отличие от этих групп, бета-адреноблокаторы не только улучшают качество, но и увеличивают продолжительность жизни пациентов с ИБС. Согласно результатам метаанализа 27 многоцентровых исследований, в которых приняло участие более 27 тыс. человек, селективные бета-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности у больных с острым коронарным синдромом в анамнезе снижают риск развития повторного ИМ и смертность от инфаркта на 20% [1].

Однако не только селективные бета-адреноблокаторы положительно влияют на характер течения и прогноз у пациентов с ИБС. Неселективный бета-адреноблокатор карведилол также продемонстрировал очень хорошую эффективность у больных со стабильной стенокардией. Высокая антиишемическая эффективность данного препарата объясняется наличием дополнительной альфа1-блокирующей активности, способствующей дилятации коронарных сосудов и коллатералей постстенотической области, а значит — улучшению перфузии миокарда. Кроме того, карведилол обладает доказанным антиоксидантным эффектом, связанным с захватом свободных радикалов, высвобождающихся в период ишемии, что обусловливает его дополнительное кардиопротекторное действие. Одновременно карведилол блокирует апоптоз (программируемая смерть) кардиомиоцитов в зоне ишемии, сохраняя объем функционирующего миокарда. Как было показано, метаболит карведилола (ВМ 910228) обладает меньшим бета-блокирующим эффектом, но является активным антиоксидантом, блокируя перекисное окисление липидов, «отлавливая» активные свободные радикалы OH–. Этот дериват сохраняет инотропный ответ кардиомиоцитов на Ca++, внутриклеточная концентрация которого в кардиомиоците регулируется Ca++-насосом саркоплазматического ретикулума. Поэтому карведилол оказывается более эффективным в лечении ишемии миокарда через ингибирование повреждающего действия свободных радикалов на липиды мембран субклеточных структур кардиомиоцитов [2].

Благодаря этим уникальным фармакологическим свойствам, карведилол может превосходить традиционные бета1-селективные адреноблокаторы в плане улучшения перфузии миокарда и способствовать сохранению систолической функции у больных ИБС. Как показано Das Gupta et al., у больных с дисфункцией ЛЖ и сердечной недостаточностью, развившейся вследствие ИБС, монотерапия карведилолом снижала давление наполнения, а также увеличивала фракцию выброса (ФВ) ЛЖ и улучшала показатели гемодинамики, при этом не сопровождаясь развитием брадикардии [3].

Согласно результатам клинических исследований у больных хронической стабильной стенокардией, карведилол снижает ЧСС в покое и при физической нагрузке, а также увеличивает ФВ в покое. Сравнительное исследование карведилола и верапамила, в котором принимало участие 313 пациентов, показало, что, по сравнению с верапамилом, карведилол в большей степени уменьшает ЧСС, систолическое АД и произведение ЧСС ´ АД при максимально переносимой физической нагрузке. Более того, карведилол обладает более благоприятным профилем переносимости [4].
Важно, что карведилол, по-видимому, более эффективен при лечении стенокардии, чем обычные бета1-адреноблокаторы. Так, в ходе 3-месячного рандомизированного многоцентрового двойного слепого исследования карведилол напрямую сравнивали с метопрололом у 364 пациентов со стабильной хронической стенокардией. Они принимали карведилол по 25–50 мг два раза в сутки или метопролол по 50–100 мг два раза в сутки [5]. В то время как оба препарата продемонстрировали хорошее антиангинальное и противоишемическое действие, карведилол более значительно увеличивал время до депрессии сегмента ST на 1 мм при физической нагрузке, чем метопролол. Переносимость карведилола была очень хорошей, и, что важно, при увеличении дозы карведилола не произошло заметных изменений типов нежелательных явлений.

Примечательно, что карведилол, не обладающий, в отличие от других бета-адреноблокаторов, кардиодепрессивным действием, улучшает качество и продолжительность жизни пациентов с острым ИМ (CHAPS) [6] и постинфарктной ишемической дисфункцией ЛЖ (CAPRICORN) [7]. Многообещающие данные были получены в ходе исследования Carvedilol Heart Attack Pilot Study (CHAPS) — пилотного исследования влияния карведилола на развитие ИМ. Это было первое рандомизированное исследование, в котором сравнивали карведилол с плацебо у 151 больного после острого ИМ. Лечение начинали в течение 24 часов с момента появления болей в грудной клетке, а дозу препарата увеличивали до 25 мг два раза в сутки. Главными конечными точками исследования были функция ЛЖ и безопасность препарата. Больных наблюдали в течение 6 месяцев с момента начала заболевания. Согласно полученным данным, частота развития серьезных кардиальных событий уменьшилась на 49%.

Полученные в ходе исследования CHAPS эхографические данные 49 пациентов со сниженной ФВ ЛЖ (< 45%) показали, что карведилол значительно улучшает восстановление функции ЛЖ после острого ИМ, как через 7 дней, так и через 3 месяца. При лечении карведилолом масса ЛЖ достоверно уменьшалась, в то время как у пациентов, принимавших плацебо, она увеличивалась (р = 0,02). Толщина стенки ЛЖ также значительно уменьшилась (р = 0,01). Карведилол способствовал сохранению геометрии ЛЖ, предупреждая изменение индекса сферичности, эхографического индекса глобального ремоделирования и размера ЛЖ. Следует подчеркнуть, что эти результаты были получены при монотерапии карведилолом. Кроме того, исследования с таллием-201 в этой же группе пациентов показали, что только карведилол значимо снижает частоту событий при наличии признаков обратимой ишемии. Собранные в ходе вышеописанных исследований данные убедительно доказывают наличие явных преимуществ карведилола перед традиционными бета-адреноблокаторами, что обусловлено его фармакологическими свойствами.

Хорошая переносимость и антиремоделирующий эффект карведилола указывают на то, что данный препарат способен снизить риск смерти у пациентов, перенесших ИМ. Крупномасштабное исследование CAPRICORN (CArvedilol Post InfaRct Survival COntRol in Left Ventricular DysfunctioN) было посвящено изучению влияния карведилола на выживаемость при дисфункции ЛЖ после ИМ. Исследование CAPRICORN впервые продемонстрировало, что карведилол в комбинации с ингибиторами АПФ способен снизить общую и сердечно-сосудистую смертность, а также частоту повторных не смертельных инфарктов в этой группе пациентов. Новые доказательства того, что карведилол является, по меньшей мере, столь же, если не более эффективным в отношении обратного развития ремоделирования у пациентов с ХСН и ИБС, подтверждают необходимость более раннего назначения карведилола при ишемии миокарда. Кроме того, особого внимания заслуживает действие препарата на «спящий» (гибернирующий) миокард [8].

Таким образом, все эти данные позволяют рекомендовать применение карведилола для лечения больных с ИБС.

Карведилол в лечении АГ

Ведущая роль нарушения нейрогуморальной регуляции в патогенезе АГ сегодня не вызывает сомнений. Оба основных патогенетических механизма гипертонии — увеличение сердечного выброса и повышение периферического сосудистого сопротивления — контролируются симпатической нервной системой. Поэтому бета-адреноблокаторы и диуретики долгие годы были стандартом гипотензивной терапии.

В рекомендациях JNC-VI бета-адреноблокаторы рассматривались в качестве препаратов первого ряда при неосложненных формах гипертонической болезни, так как в контролируемых клинических исследованиях была доказана только способность бета-адреноблокаторов и диуретиков снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [9, 10]. Согласно результатам метаанализа проведенных ранее многоцентровых исследований бета-адреноблокаторы не оправдали ожиданий в отношении эффективности снижения риска развития инсультов. Отрицательные метаболические эффекты и особенности влияния на гемодинамику не позволили им также занять ведущее место в процессе уменьшения ремоделирования миокарда и сосудов [11]. Однако следует отметить, что включенные в метаанализ исследования касались только представителей второго поколения бета-адреноблокаторов — атенолола, метопролола и не включали данных о новых препаратах класса. С появлением новых представителей этой группы была в значительной степени нивелирована опасность их применения у больных с нарушением сердечной проводимости, сахарным диабетом, нарушениями липидного обмена, почечной патологией. Применение именно этих препаратов позволяет расширить область применения бета-адреноблокаторов при АГ.

Наиболее перспективными при лечении пациентов с АГ из всех представителей класса бета-адреноблокаторов являются препараты с вазодилятирующими свойствами, одним из которых является карведилол.

Карведилол обладает длительным гипотензивным действием. Согласно результатам метаанализа гипотензивного действия карведилола более чем у 2,5 тыс. больных АГ, АД снижается уже после однократного приема препарата, однако максимальный гипотензивный эффект развивается через 1–2 недели [12]. В этом же исследовании приводятся данные об эффективности препарата в разных возрастных группах: достоверных различий в уровне АД на фоне 4-недельного приема карведилола в дозе 25 или 50 мг у лиц в возрасте моложе или старше 60 лет не установлено.

Важным является тот факт, что в отличие от неселективных и некоторых бета1-селективных адреноблокаторов, бета-блокаторы с вазодилятирующей активностью не только не снижают чувствительность тканей к инсулину, но даже немного усиливают ее [13]. Возможность карведилола уменьшать инсулинорезистентность — эффект, который в большой степени обусловлен бета1-адреноблокирующей активностью, которая повышает активность липопротеинлипазы в мышцах, что в свою очередь усиливает клиренс липидов и улучшает периферическую перфузию, которая способствует более активному поглощению глюкозы тканями. Сравнение эффектов различных бета-блокаторов подтверждает эту концепцию. Так, в рандомизированном исследовании назначали карведилол и атенолол больным сахарным диабетом 2-го типа и АГ [14]. Было показано, что после 24-недельной терапии уровни гликемии натощак и инсулина при лечении карведилолом снизились, а при лечении атенололом повысились. Кроме того, карведилол оказывал более выраженное положительное влияние на чувствительность к инсулину (р = 0,02), уровни липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) (р = 0,04), триглицеридов (р = 0,01) и перекисное окисление липидов (р = 0,04).

Как известно, дислипидемия является одним из четырех основных факторов риска развития ССЗ. Особенно неблагоприятно сочетание ее с АГ. Однако прием некоторых бета-адреноблокаторов также может приводить к нежелательным изменениям уровня липидов крови [15]. Как уже упоминалось, карведилол не оказывает негативного влияния на сывороточный уровень липидов [14]. В многоцентровом слепом рандомизированном исследовании изучено влияние карведилола на профиль липидов у больных мягкой и умеренной АГ и дислипопротеинемией [16]. В исследование были включены 250 пациентов, которые методом рандомизации были распределены в группы лечения карведилолом в дозе 25–50 мг/сут или ингибитором АПФ каптоприлом в дозе 25–50 мг/сут. Выбор каптоприла для сравнения определялся тем, что он либо не оказывает эффекта, либо положительно влияет на обмен липидов. Длительность лечения составила 6 месяцев. В обеих сравниваемых группах отмечена положительная динамика: оба препарата сопоставимо улучшали липидный профиль. Благоприятный эффект карведилола на обмен липидов, скорее всего, связан с его альфа-адреноблокирующей активностью, поскольку было показано, что блокада бета1-адренорецепторов вызывает вазодилятацию, вследствие чего улучшается гемодинамика, а также уменьшается выраженность дислипидемии [17].

Помимо блокады бета1-, бета2- и альфа1-рецепторов, карведилол обладает также дополнительными антиоксидантными и антипролиферативными свойствами [18, 19], что важно учитывать в плане воздействия на факторы риска ССЗ и обеспечения защиты органов-мишеней у больных АГ.

Таким образом, метаболическая нейтральность препарата допускает его широкое применение у пациентов с АГ и сахарным диабетом, а также у пациентов с МС, что особенно важно при лечении лиц пожилого возраста [20].

Альфа-блокирующее и антиоксидантное действия карведилола, обеспечивающие периферическую и коронарную вазодилятацию, способствуют влиянию препарата на параметры центральной и периферической гемодинамики, доказано положительное влияние препарата на фракцию выброса и ударный объем ЛЖ, что особенно важно при лечении больных АГ с ишемической и неишемической сердечной недостаточностью [21].

Как известно, АГ часто сочетается с поражением почек и при выборе гипотензивной терапии необходимо учитывать возможные неблагоприятные воздействия медикаментозного препарата на функциональное состояние почек. Применение бета-адреноблокаторов в большинстве случаев может быть сопряжено с уменьшением почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Наличие у карведилола бета-адреноблокирующего эффекта и обеспечение вазодилятации, как было показано, положительно влияет на функцию почек [22, 23].

Таким образом, карведилол сочетает в себе бета-блокирующие и сосудорасширяющие свойства, что обеспечивает его эффективность в лечении АГ.

Бета-адреноблокаторы в лечении ХСН

ХСН — одно из наиболее неблагоприятных патологических состояний, существенно ухудшающих качество и продолжительность жизни больных. Распространенность сердечной недостаточности очень велика, это самый частый диагноз у пациентов старше 65 лет. В настоящее время сохраняется устойчивая тенденция роста количества больных с ХСН, что связывают с повышением выживаемости при других ССЗ, в первую очередь, при острых формах ИБС. По данным ВОЗ, 5-летняя выживаемость больных с ХСН не превышает 30–50%. В группе пациентов, перенесших ИМ, до 50% умирает в течение первого года после развития недостаточности кровообращения, связанной с коронарным событием. Поэтому наиболее важной задачей оптимизации терапии по поводу ХСН является поиск препаратов, увеличивающих продолжительность жизни больных с ХСН.

Одним из наиболее перспективных классов препаратов, эффективных как для профилактики развития, так и для лечения ХСН, признаны бета-адреноблокаторы [6, 24], поскольку активация симпатоадреналовой системы является одним из ведущих патогенетических механизмов развития ХСН. Компенсаторная, на начальных этапах заболевания, гиперсимпатикотония в последующем становится основной причиной ремоделирования миокарда, возрастания триггерной активности кардиомиоцитов, повышения периферического сосудистого сопротивления и нарушения перфузии органов-мишеней.

История применения бета-адреноблокаторов при терапии больных с ХСН насчитывает 25 лет [25]. Крупномасштабные международные исследования CIBIS-II, MERIT-HF, US Carvedilol Heart Failure Trials Program, COPERNICUS утвердили в качестве препаратов первого ряда бета-адреноблокаторы для лечения пациентов с ХСН [26, 27, 28], подтвердив их безопасность и эффективность при лечении таких больных (табл.). Метаанализ результатов основных исследований по изучению эффективности бета-адреноблокаторов у больных с ХСН показал, что дополнительное назначение к ингибиторам АПФ бета-адреноблокаторов, наряду с улучшением гемодинамических показателей и самочувствия пациентов, способствует улучшению течения ХСН, показателей качества жизни, снижает частоту госпитализации — на 41% и риск смерти больных ХСН на 37% [29].

Согласно Европейским рекомендациям 2005 года применение бета-адреноблокаторов рекомендовано у всех пациентов с ХСН в дополнение к терапии ингибиторами АПФ и симптоматическому лечению [30]. Причем согласно результатам мультицентрового исследования COMET, которое явилось первым прямым сравнительным испытанием влияния карведилола и селективного бета-адреноблокатора II поколения метопролола в дозах, обеспечивающих эквивалентный антиадренергический эффект, на выживаемость при среднем сроке наблюдения 58 месяцев, карведилол на 17% эффективнее метопролола снижал риск смерти [20].

Это обеспечило средний «выигрыш» в расчетной продолжительности жизни на 1,4 года в группе карведилола при максимальной продолжительности наблюдения пациентов до 7 лет. Указанное преимущество карведилола обусловлено отсутствием кардиоселективности и наличием альфа-блокирующего эффекта, что способствует уменьшению гипертрофического ответа миокарда на норадреналин, снижению периферического сосудистого сопротивления, подавлению выработки ренина почками. Кроме того, в клинических испытаниях у больных с ХСН доказано антиоксидантное, противовоспалительное (снижение уровней ФНО-альфа (фактора некроза опухоли), интерлейкинов 6–8, С-пептида), антипролиферативное и антиапоптотическое действие препарата, что также обусловливает его значительные преимущества при лечении данного контингента больных не только среди препаратов своей, но и других групп [27].

На рис. 3 представлена схема титрования доз карведилола при различных патологиях сердечно-сосудистой системы.

Таким образом, карведилол, обладая бета- и альфа-адреноблокирующим эффектом с антиоксидантной, противовоспалительной, антапоптической активностью, стоит в ряду самых эффективных препаратов из класса бета-адреноблокаторов, применяемых в настоящее время при лечении ССЗ и МС.

Литература

1. Devereaux P.?J., Scott Beattie W., Choi P.?T. L., Badner N.?H., Guyatt G.?H., Villar J.?C. et al. How strong is the evidence for the use of perioperative b-blockers in non-cardiac surgery? Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials // BMJ. 2005; 331: 313–321.

2. Feuerstein R., Yue T.?L. A potent antioxidant, SB209995, inhibits oxy gen-radical-mediated lipid peroxidation and cytotoxicity // Pharmacology. 1994; 48: 385–91.

3. Das Gupta P., Broadhurst P., Raftery E.?B. et al. Value of carvedilol in congestive heart failure secondary to coronary artery disease // Am J Cardiol. 1990; 66: 1118–1123.

4. Hauf-Zachariou U., Blackwood R.?A., Gunawardena K.?A. et al. Carvedilol versus verapamil in chronic stable angina: a multicentre trial // Eur J Clin Pharmacol. 1997; 52: 95–100.

5. Van der Does R., Hauf-Zachariou U., Pfarr E. et al. Comparison of safety and efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pec toris // Am J Cardiol 1999; 83: 643–649.

6. Maggioni A. Review of the new ESC quidelines for the pharmacological management of chronic heart failure // Eur. Heart J. 2005; 7: J15–J21.

7. Dargie H.?J. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarc tion in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial // Lancet. 2001; 357: 1385–1390.

8. Khattar R.?S., Senior R., Soman P. et al. Regression of left ventricular remodeling in chronic heart failure: Comparative and combined effects of captopril and carvedilol // Am Heart J. 2001; 142: 704–713.

9. Dahlof B., Lindholm L., Hansson L. et al. Morbility and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-hypertension) // The Lancet, 1991; 338: 1281–1285.

10. Rangno R.?E., Langlois S., Lutterodt A. Metoprolol withdrawal phenomena: mechanism and prevention // Clin. Pharmacol. Ther. 1982; 31: 8–15.

11. Lindholm L., Carlsberg B., Samuelsson O. Shoued b-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis // Lancet. 2005; 366: 1545–1553.

12. Steinen U. The once-daily dose regimen of carvedilol: a meta-analysis approach //J Cardiovasc Pharmacol. 1992; 19 (Suppl. 1): S128–S133.

13. Jacob S. et al. Antihypertensive therapy and insulin sensitivity: do we have to redefine the role of beta-blocking agents? // Am J Hypertens. 1998.

14. Giugliano D. et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulin-dependent diabetes mellitus and hypertention. A randomized, controlled trial // Ann Intern Med. 1997; 126: 955–959.

15. Kannel W.?B. et al. Initial drug therapy for hypertensive patients with dyslipidaemia // Am Heart J. 188: 1012–1021.

16. Hauf-Zahariou U. et al. A double-blind comparison of the effects of carvedilol and captopril on serum lipid concentration in patients with mild to moderate essential hypertention and dislipidaemia // Eur J Clin Pharmacol. 1993; 45: 95–100.

17. Fajaro N. et al. Long-term alfa 1-adrenergic blockade attenuates diet-indused dyslipidaemia and hyperinsulinemia in the rat // J Cardiovasc Pharmacol. 1998; 32: 913–919.

18. Yue T.?L. et al. SB 211475, a metabolite of carvedilol, a novel antihypertensive agent, is a potent antioxidant // Eur J Pharmacol. 1994; 251: 237–243.

19. Ohlsten E.?H. et al. Carvedilol, a cardiovascular drug, prevents vascular smooth muscule cell proliferation, migration and neointimal formation following vascular injury // Proc Natl Acad Sci USA. 1993; 90: 6189–6193.

20. Poole-Wilson P.?A. et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the carvedilol or metoprolol European trial (COMET): randomized controlled trial // Lancet. 2003; 362 (9377): 7–13.

21. ner G. Vasodilatory action of carvedilol //J Cardiovasc Pharmacol. 1992; 19 (Suppl. 1): S5–S11.

22. Agrawal B. et al. Effect of antihypertensive treatment on qualitative estimates of microalbuminuria // J Hum Hypertens. 1996; 10: 551–555.

23. Marchi F. et al. Efficacy of carvedilol in mild to moderate essential hypertention and effects on microalbuminuria: multicenter, randomized.

24. Tendera M. Epidemiology, treatment and quidelines for the treatment of heart failure in Europe // Eur. Heart J., 2005; 7: J5–J10.

25. Waagstein F., Caidahl K., Wallentin I. et al. Long-term beta-blockade in dilated cardiomyopathy: effects of short-term and long-term metoprolol followed by withdrawal and readministration of metoprolol // Circulation 1989; 80: 551–563.

26. The International Steering Commitee on behalf of the MERIT-HF Studi Group // Am. J.?Cardiol., 1997; 80 (suppl. 9 B): 54J–548J.

27. Packer M., Bristow M.?R., Cohn J.?N. et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group // N Engl J Med. 1996; 334: 1349.

28. COPERNICUS investigators resource. F.?Hoffman-La Roche Ltd, Basel, Switzerland, 2000.

29. Does R., Hauf-Zachariou U., Praff E. et al. Comparison of safety and efficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pectoris // Am. J.?Cardiol. 1999; 83: 643–649.

30. Randomized, pacebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Australia/New Zealand Heart Failure Research CollaborativeGroup // Lancet, 1997; 349: 375–380.

А. М. Шилов*, доктор медицинских наук, профессор
М. В. Мельник*, доктор медицинских наук, профессор
А. Ш. Авшалумов**

*ММА им. И. М. Сеченова, Москва
**Клиника Московского института кибернетической медицины, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: melnik1940@mail.ru

Основные международные исследования, доказывающие эффективность применения бета-блокаторов при лечении ХСН

В инструкциях по применению используется их полное название – бета-адреноблокаторы. В то же время при неправильном или необоснованном применении эти лекарства могут быть опасны, так как способны вызвать внезапную остановку деятельности сердечной мышцы и преждевременную смерть. Вот почему принимать бета-адреноблокаторы можно только по назначению и под контролем лечащего врача кардиолога.

Почему же в фармакологии существуют столь опасные лекарства, нельзя ли обойтись препаратами других групп? Дело в том, что при некоторых состояниях бета-адреноблокаторы оказываются незаменимыми средствами, ведь их лечебные свойства несравненно более эффективны, чем у остальных лекарств. По этой причине медикаменты группы бета-адреноблокаторов являются препаратами выбора в нескольких ситуациях:

1. При ишемической болезни сердца (ИБС), так как снижают потребность сердца в кислороде и питательных веществах, поставляемых с кровью. Учитывая возможные риски, следует перед назначением оценить предрасположенность пациента к инфаркту и сократительную способность миокарда.
2. При аритмиях (нарушениях ритма сердца) разного типа, чаще – наджелудочковых. Адреноблокаторы эффективно купируют приступы и предотвращают развитие рецидивов (повторных эпизодов) расстройства.
3. На начальных стадиях ХСН (хронической сердечной недостаточности) прием бета-адреноблокаторов обусловлен антиангинальным (противоишемическим) действием этих средств.
4. При первичной (эссенциальной) артериальной гипертензии (АГ), или гипертонической болезни, сопровождающейся патологиями сердца и сосудов и стойким повышением артериального давления.
5. Для лечения вторичной АГ, обусловленной нарушением почечной функции, гормонального фона. При злокачественном течении, сопровождающемся стремительными скачками артериального давления (АД), длительным сохранением кризового статуса и поражением органов-мишеней, гипертония плохо поддается лечению, поэтому пациент нуждается в таких высокоэффективных средствах, как бета блокаторы.

Бета-адреноблокаторы часто используются для расширения сосудов и стабилизации сердечного ритма при гипертонических кризах в качестве вспомогательного средства. Дополнительно применяются при феохромоцитоме – опухолевом поражении коры надпочечников, сопровождающемся синтезом норадреналина.

Основная сфера применения бета-блокаторов – лечение гипертонии и болезней сердца, профилактика приступов аритмии, ИБС и ишемических инсультов.

Результативность использования бета-адреноблокаторов объясняется несколькими фармакодинамическими эффектами. Чтобы понять основной механизм действия данных лекарств, необходимо разобраться в причинах развития синусовых тахикардий и других наджелудочковых аритмий сердца.

Провокатором биохимического процесса под названием увеличение ЧСС (частоты сердечных сокращений) выступает большей частью адреналин – основной гормон коры надпочечников, который воздействует на рецепторы, находящиеся в миокарде. Под влиянием адреналина увеличивается напряжение (тонус) стенок кровеносных сосудов и частота сердечных сокращений, повышается содержание глюкозы в крови и уровень АД.

Бета-блокаторы подавляют этот патологический процесс на биохимическом уровне, благодаря чему происходит:

• снижение ЧСС и стабилизация ритма;
• снижение гликемических показателей крови, предотвращение развития гипогликемического превентивного эффекта;
• расширение сосудов, что способствует нормализации скорости кровообращения, снижению сопротивления стенок сосудов и, как результат, снижению АД

Последнее нежелательно для людей с нормотоническим (нормальным) и гипотоническим (пониженным) давлением, таким пациентам бета-адреноблокаторы назначаются для применения с осторожностью или не назначаются вовсе.

Препараты группы бета-блокаторов типизируют по группам действующих веществ, различающихся по воздействию на сердечно-сосудистую систему и другие органы. Избирательность действия медикамента в отношении сердца в фармакологии называется кардиоселективностью.

Таким образом, различают 3 группы препаратов:

• кардионеселективные бета-2 адреноблокаторы (медикаменты 1 поколения) – надолол, пропранолол, тимолол;
• кардиоселективные бета-1 адреноблокаторы (препараты 2 поколения) – бисопролол, метопролол, талинолол;
• бета-блокаторы последнего поколения (целипролол, карведилол, небиволол, бетаксолол).

Нижеследующий рисунок поможет разобраться с термином селективные/неселективные и понять механизм влияния бета-блокаторов на организм.

Общее количество препаратов группы бета-адреноблокаторов составляет около 5884, из них торговых названий – 181, действующих веществ – 18. Представить полный список рассматриваемых препаратов невозможно, поэтому ознакомимся с наиболее известными представителями этой группы.

Действующее вещество целипролол относится к малой подгруппе селективных бета-блокаторов нового поколения. На основе целипролола изготавливаются таблетки с торговым названием Целипрол. Лекарство используется для быстрого снижения АД, а также улучшает функциональную активность миокарда.

В настоящее время государственная регистрация препаратов на основе целипролола в России отменена.

Действующее вещество карведилол имеет свойства и бета, и альфа-адреноблокатора, поэтому сфера его применения шире, а фармацевтическая активность выше, чем у других препаратов группы. Его применяют для:

• моно- и комплексной терапии АГ;
• лечения стабильной стенокардии;
• лечения ХСН в комплексе с ИАПФ (ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента), Дигоксином и мочегонными средствами.

Согласно инструкции препарат является мощным антиоксидантом, устраняющим свободные кислородные радикалы.

На основе карведилола выпускаются таблетки Акридилол, Багодилол, Ведикардол, Велкардио, Дилатренд, Карведигамма, Карвенал, Рекардиум, Таллитон, Кредекс.

Препарат Кредекс является структурным аналогом медикаментов на основе карведилола, поэтому проявляет аналогичные терапевтические свойства. Имеет продолжительный срок годности – 4,5 – 5 лет, но ввиду ряда объективных причин утратил государственную регистрацию в России.

Действующее вещество небиволол относится к группе кардиоселективных бета1-адреноблокаторов, проявляет антиаритмический, антиангинальный, антигипертензивный эффекты. Таблетки Небиволол Тева производятся фармацевтическими предприятиями израильской корпорации Тева в Венгрии и имеют бессрочную регистрацию.

Таблетки Эгилок содержат в качестве активного компонента метопролол, который относится к подгруппе кардиоселективных бета1-адреноблокаторов.

Показания к применению:

• моно- или комплексная терапия АГ;
• тахикардия, обусловленная функциональными нарушениями сердечной деятельности;
• желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия;
• профилактика: инфаркта миокарда (вторичная, в составе комплексной терапии), приступов стенокардии, мигрени.

У лекарства имеется обширный перечень противопоказаний и побочных эффектов.

Действующим веществом препарата Конкор является бисопролол, лекарство относится к кардиоселективным бета1-адреноблокаторам. Используется для лечения АГ, ИБС (в форме стабильной стенокардии) и ХСН. Имеет внушительный список противопоказаний и побочных эффектов.

Первые медикаменты фармгруппы бета-адреноблокаторов (БАБ) были неселективными препаратами, то есть они воздействовали на оба вида адренорецепторов, расположенных в разных частях организма:

1. Бета1-рецепторы локализуются преимущественно в сердечной мышце, поэтому бета1-адреноблокаторы называются кардиоселективными средствами.
2. Бета2-адренорецепторы находятся как в сердечных структурах, так и в других органах – бронхах, матке, кровеносных сосудах.

Некоторые препараты первого поколения не утратили актуальности в современной медицине. Они проявили высокую эффективность в определенной сфере применения, поэтому их оценивают по конкретным ситуациям.

Одним из самых известных представителей группы бета-адреноблокаторов является неселективный БАБ Анаприлин с действующим веществом пропранолол. Терапевтические действия – антиаритмическое, антигипертензивное, антиангинальное. Перечень показаний к применению:

• АГ;
• стенокардия (напряжения и нестабильная);
• синусовые тахикардии, мерцательная тахиаритмия, желудочковая экстрасистолия;
• профилактика приступов мигрени;
• тиреотоксический криз и диффузно-токсический зоб (как вспомогательное средство);
• феохромоцитома (при условии одновременного употребления альфа-адреноблокаторов).

У препарата имеется солидный перечень побочных эффектов, поэтому принимать его можно только по назначению врача.

Несколько препаратов группы БАБ утратили государственную регистрацию в Российской федерации:

• Коргар с действующим веществом надолол;
• Вискен с действующим веществом пиндолол;
• Глаумол с действующим веществом тимолол;
• Корданум с действующим веществом талинолол.

Большинство неселективных бета-блокаторов оказывают угнетающее действие на центральную нервную систему, из-за чего их применяют с осторожностью у любых групп пациентов. При назначении этих средств следует особо строго учитывать противопоказания к применению.

При наличии хотя бы одного из перечисленных ниже противопоказаний использовать бета-адреноблокаторы категорически запрещается:

• при непереносимости компонентов препарата;
• при артериальной гипотензии (систолическое АД ниже 100 мм);
• брадикардии (ЧСС 50 ударов в минуту и менее);
• синоатриальной блокаде, синдроме слабости синусового узла, нарушении движения импульса по пучку Гиса и других дефектах проводящей системы сердца;
• при инфаркте миокарда (эффект ослабления сократительной способности сердца в данном случае может оказаться смертельным);
• сердечная недостаточность в фазе декомпенсации.

Кроме абсолютных противопоказаний, перечисленных выше, существуют предостережения для некоторых групп больных, считающиеся относительными противопоказаниями:

• ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких), выраженная дыхательная недостаточность, бронхиальная астма (бета блокаторы способны вызвать бронхоспазм);
• необходимость приема нейролептиков;
• феохромоцитома при отсутствии лечения альфа-адреноблокаторами;
• беременность и кормление грудью – в этих случаях вопрос о назначении БАБ решается индивидуально.

Употребление лекарств вопреки противопоказаниям может привести к ухудшению состояния и смерти пациента.

Явными признаками плохой переносимости препаратов группы БАБ является выраженное проявление побочных эффектов. В ходе клинических испытаний было выделено несколько наиболее часто встречающихся побочных действий:

• головные боли;
• сонливость, слабость;
• дрожание конечностей, тремор;
• бронхоспазм;
• сухость слизистой оболочки глаз;
• ухудшение координации движений;
• кожные высыпания и зуд, крапивница;
• повышенная потливость;
• диспепсия (тошнота, рвота, диарея, изжога, отрыжка);
• выраженная брадикардия, обвал АД, недостаточность сердечной деятельности и иные, потенциально опасные для жизни, кардиальные проявления.

Помимо явных отклонений прием бета-блокаторов может вызвать нарушения в лабораторных показателях крови.

Тем, кто заинтересовался группой бета-адреноблокаторов, рекомендуем посмотреть видео с глубоким разбором фармакологических свойств этих и некоторых других гипотензивных препаратов:

Автор статьи: Дмитриева Юлия (Сыч) – В 2014 году с отличием окончила Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского. В настоящее время работает врачом-кардиологом 8 СГКБ в 1 к/о.