Азенапин инструкция по применению цена

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению препарата

Номер регистрационного удостоверения:

Торговое название препарата:

Сафрис^®

Международное непатентованное название:

азенапин

Лекарственная форма:

таблетки подъязычные

Состав

1 таблетка подъязычная содержит действующее вещество азенапина малеат 7,03 мг или 14,06 мг (эквивалентно 5 мг азенапина или 10 мг азенапина).
Вспомогательные вещества: желатин 10,0 мг или 9,38 мг, маннитол 7,50 мг или 7,03 мг.

Описание

Круглые от белого до почти белого цвета лиофилизированные таблетки, с гравировкой «5» или «10» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа:

Антипсихотическое средство (нейролептик)

Код АТХ:

N05AH05

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия азенапина, как и других препаратов, эффективных при лечении шизофрении и биполярного расстройства, выяснен не полностью. Учитывая характер взаимодействия азенапина с рецепторами, полагают, что эффективность определяется комбинированным антагонистическим воздействием на D₂ и 5-HT₂ A рецепторы. Азенапин проявляет высокое сродство к серотониновым рецепторам 5-HT₁ A, 5-HT₁ B, 5-HT₂ A, 5-HT₂ B, 5-HT₂ C, 5-HT₅, 5-HT₆, 5-HT₇, дофаминовым рецепторам D₂, D₃, D₄ и D₁, адренорецепторам α₁ и α₂, гистаминовому рецептору H₁ и умеренное сродство к гистаминовому рецептору H₂ .

В испытаниях in vitro азенапин проявлял свойства антагониста к указанным рецепторам. Азенапин не обладает заметным сродством к мускариновым холинорецепторам.

Фармакокинетика

Всасывание

После сублингвального приема азенапин быстро всасывается, и максимальная концентрация (C_max) в плазме наблюдается через 0,5-1,5 ч. Абсолютная биодоступность азенапина 5 мг при сублингвальном применении составляет 35 %.

Абсолютная биодоступность при приеме внутрь низкая ( Распределение

Азенапин быстро распределяется. Объем распределения большой (примерно 1700 л), что указывает на активное распределение во внесосудистое пространство. Азенапин эффективно (на 95 %) связывается с белками плазмы – альбумином и α₁ — кислым гликопротеином.

Метаболизм

Азенапин интенсивно метаболизируется. Основными путями метаболизма азенапина являются прямое глюкуронирование (под действием изофермента UGT₁A4) и окисление и деметилирование, опосредованное изоферментами цитохрома Р₄₅₀. (в основном изоферментом CYP1A2, а также изоферментами 2D6 и 3A4). В исследовании in vivo у людей, получавших меченый азенапин, в плазме определялись преимущественно азенапин N⁺-глюкуронид, а также в меньшей концентрации другие метаболиты, включая N- десметилазенапин, N-десметилазенапина N-карбамоилглюкуронид, и неизмененный азенапин. Активность препарата определяется преимущественно неизмененным азенапином.

Азенапин – это слабый ингибитор изофермента CYP2D6. Он не вызывает индукцию изоферментов CYP1A2 или CYP3A4 в культуре человеческих гепатоцитов.

Одновременное применение азенапина с известными ингибиторами, индукторами или субстратами данных изоферментов изучено в клинических исследованиях взаимодействий лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Выведение

Клиренс азенапина высокий и после внутривенного введения составляет 52 л/ч. Большая часть дозы радиоактивно меченого азенапина выводится почками (около 50 %) и через кишечник (около 40 %). Только небольшая часть дозы выводится через кишечник (5-16 %) в виде неизмененного азенапина. После начальной более быстрой фазы распределения период полувыведения азенапина составляет примерно 24 ч.

Линейность фармакокинетики
Увеличение дозы с 5 до 10 мг два раза в день приводит к нелинейному увеличению (в 1,7 раз) площади под кривой «концентрация — время» (AUC) и C_max. Непропорциональное увеличение C_max и AUC при повышении дозы может быть следствием ограничения всасывания через слизистую оболочку полости рта после сублингвального приема.

При приеме препарата два раза в день равновесное состояние достигается в течение 3 дней. В целом фармакокинетика азенапина в равновесном состоянии сходна с таковой после однократного приема препарата.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени
Фармакокинетика азенапина сходна у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью) и умеренным (класс В по Чайлд-Пью) нарушением функции печени и пациентов с нормальной функцией печени. У больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) наблюдалось 7-кратное увеличение AUC азенапина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции почек
Фармакокинетика азенапина после однократного приема 5 мг азенапина была сходной у пациентов с различной степенью нарушения функции почек и пациентов с нормальной функцией почек.

Пожилые пациенты
У пожилых пациентов AUC азенапина была примерно на 30 % выше, чем у взрослых людей более молодого возраста.

Подростки
Фармакокинетика азенапина в дозе 5 мг два раза в день у подростков в возрасте от 12 до 17 лет включительно была сходной с таковой у взрослых. У подростков увеличение дозы с 5 до 10 мг два раза в день не привело к увеличению AUC азенапина.

Половая принадлежность
При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено зависимости фармакокинетики от пола.

Расовая принадлежность
При популяционном фармакокинетическом анализе раса не оказывала существенного влияния на фармакокинетику азенапина.

Курение
При популяционном фармакокинетическом анализе было показано, что курение, которое вызывает индукцию изофермента CYP1A2, не оказывает влияние на клиренс азенапина. В специальном исследовании курение на фоне однократного приема 5 мг под язык не влияло на фармакокинетику азенапина.

Показания к применению:

Шизофрения
Препарат Сафрис^® показан для купирующего и поддерживающего лечения взрослых пациентов с шизофренией.

Биполярное аффективное расстройство
Монотерапия: Препарат Сафрис^® показан для купирующего лечения маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством у взрослых.
Дополнительная терапия: Препарат Сафрис^® показан как дополнительная терапия с препаратами лития или вальпроата для купирования маниакальных или смешанных эпизодов, связанных с биполярным аффективным расстройством у взрослых.

Противопоказания:

C осторожностью

Пожилые пациенты с психозом на фоне деменции
У пожилых пациентов с психозом на фоне деменции при лечении антипсихотическими средствами повышен риск смерти. Препарат Сафрис^® не рекомендован для лечения пациентов с психозом на фоне деменции.

Злокачественный нейролептический синдром
При лечении антипсихотическими средствами, включая препарат Сафрис^®, описаны случаи развития злокачественного нейролептического синдрома, характеризующегося гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью вегетативной нервной системы, нарушением сознания и повышением уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови. Дополнительными проявлениями могут быть миоглобинурия (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность.

При появлении симптомов злокачественного нейролептического синдрома прием препарата Сафрис^® необходимо прекратить.

Судорожные припадки
При лечении препаратом Сафрис^® иногда развивались судорожные припадки. Поэтому препарат Сафрис^® следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными состояниями в анамнезе или состояниями, связанными с судорогами.

Суицидальные попытки
При психотических заболеваниях и биполярном расстройстве могут наблюдаться суицидальные попытки, поэтому лечение пациентов с высоким риском суицида следует проводить под строгим наблюдением.

Ортостатическая гипотензия
Препарат Сафрис^® может вызвать ортостатическую гипотензию и обморок, особенно в начале лечения, что возможно отражает его α₁-адреноблокирующие свойства. При применении препарата Сафрис^® иногда наблюдались обмороки. Пациенты пожилого возраста особенно подвержены риску развития ортостатической гипотензии. Препарат Сафрис^® следует применять с осторожностью у пожилых пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, сердечной недостаточностью, инфарктом или ишемией миокарда и нарушениями проводимости), цереброваскулярной болезнью или состояниями, которые предрасполагают к развитию гипотонии (например, дегидратацией и гиповолемией).

Поздняя дискинезия
Антагонисты дофаминовых рецепторов вызывают развитие поздней дискинезии, характеризующейся ритмичными непроизвольными движениями в основном языка и/или лица. При лечении препаратом Сафрис^® иногда развивались случаи поздней дискинезии. Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска развития поздней дискинезии. При появлении симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос об отмене лечения.

Гиперпролактинемия
У некоторых пациентов, принимавших препарат Сафрис^®, отмечалось увеличение концентрации пролактина. Наблюдались отдельные случаи нежелательных явлений, связанных с повышением концентрации пролактина в крови.

Изменение интервала QT
Вероятно, лечение азенапином не сопровождается клинически значимым удлинением интервала QT. Однако, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Сафрис^® у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии в семейном анамнезе удлиненного интервала QT и при сопутствующей терапии другими препаратами, увеличивающими длительность интервала QT.

Гипергликемия и сахарный диабет
Во время лечения азенапином иногда наблюдались гипергликемия и обострения существующего в анамнезе диабета. Установление связи между приемом атипичных антипсихотических средств и нарушением метаболизма глюкозы осложнено вследствие повышенного риска развития сахарного диабета у пациентов с шизофренией или биполярным расстройством, и возрастающим числом случаев развития сахарного диабета в общей популяции. Рекомендуется регулярное клиническое наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и пациентами с факторами риска развития этого заболевания.

Дисфагия
При лечении антипсихотическими препаратами описаны случаи нарушения моторики пищевода и аспирации. Дисфагия иногда развивалась у пациентов, получавших препарат Сафрис^®.

Нарушение терморегуляции
Лечение антипсихотическими средствами может сопровождаться нарушением терморегуляции. При применении азенапина клинически значимые изменения терморегуляции не развивались. Соответствующая помощь должна быть оказана при назначении препарата Сафрис^® пациентам, которые могут попасть в ситуации, способствующие повышению температуры тела, например, выполнение физических упражнений, воздействие высокой температуры, обезвоживание или прием сопутствующих лекарственных препаратов с м-холиноблокирующей активностью.

Пациенты с тяжелым нарушением функции печени
У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) отмечалось 7 кратное увеличение концентрации азенапина. В связи с этим не рекомендуется назначать препарат Сафрис^® таким пациентам.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Достаточных данных о применении препарата Сафрис^® у беременных женщин нет. Азенапин не оказывал тератогенного действия в опытах на животных. В этих исследованиях были выявлены признаки токсичности для самки и эмбриона.

Новорожденные, матери которых принимали антипсихотические средства в третьем триместре беременности, находятся в группе риска развития экстрапирамидных симптомов и/или синдрома отмены после родов. Получены сообщения о развитии ажитации, артериальной гипертонии и гипотонии, тремора, сонливости, респираторного дистресс–синдрома и нарушения питания у этих новорожденных. Эти осложнения варьируются по степени тяжести и продолжительности, в некоторых случаях они являются самокупирующимися, в других случаях требуют проведения интенсивной терапии и продления срока госпитализации.

Препарат Сафрис^® не рекомендуется применять при беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для пациентки значительно превышает возможный риск для плода.
Сведений о выведении азенапина или его метаболитов с грудным молоком у женщин нет. В исследованиях на крысах азенапин выделялся с молоком при лактации.

Женщинам, принимающим Сафрис^®, не рекомендуется кормление грудью.

Способ применения и дозы

Стандартные дозы при лечении взрослых пациентов

Шизофрения
Лечение препаратом Сафрис^® следует начинать с дозы 5 мг два раза в сутки.
Рекомендуемая доза препарата Сафрис^® составляет 5-10 мг два раза в сутки (суточная доза 10-20 мг).

В ходе краткосрочных контролируемых клинических исследований не было показано дополнительного клинического эффекта при приеме препарата в дозе 10 мг два раза в сутки (суточная доза 20 мг) по сравнению с дозой 5 мг два раза в сутки (суточная доза 10 мг).
Пациентов следует периодически обследовать с целью определения необходимости поддерживающей терапии.

Биполярное аффективное расстройство
Рекомендуемая начальная доза препарата Сафрис^® при монотерапии составляет 10 мг два раза в сутки (суточная доза 20 мг). С учетом клинической эффективности доза может быть снижена до 5 мг два раза в сутки (суточная доза 10 мг). При комбинированной терапии рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг два раза в сутки (суточная доза 10 мг). С учетом клинического ответа и переносимости доза может быть увеличена до 10 мг два раза в сутки (суточная доза 20 мг).

На основании имеющихся доказательных данных нельзя ответить на вопрос, как долго пациент с биполярным аффективным расстройством должен принимать препарат Сафрис^® . В целом пациентам, ответившим на лечение, рекомендуется продолжить прием препарата Сафрис^® и после купирующей фазы терапии.

Способ применения

Таблетку следует извлечь из блистера непосредственно перед приемом. Руки должны быть сухими. Не выдавливайте таблетку через блистер. Блистер не следует разрезать или рвать. Необходимо потянуть за цветной кончик фольги и осторожно вынуть таблетку.

Таблетку не ломать.

Для оптимального всасывания положить таблетку под язык до её полного растворения. Таблетка растворяется в слюне в течение нескольких секунд. Таблетку не разжевывать и не глотать. После приема таблетки не есть и не пить в течение 10 минут.

При комбинированном лечении с другими препаратами препарат Сафрис^® следует принимать последним.

Применение у особых групп пациентов

Дети
Эффективность и безопасность применения препарата у детей младше 18 лет не изучена. Имеются лишь ограниченные данные по безопасности применения препарата Сафрис^® у подростков (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пожилые пациенты
Препарат Сафрис^® следует применять с осторожностью у пожилых пациентов. Данные о безопасности и эффективности применения препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени
Коррекция дозы у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени не требуется. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) наблюдалось 7-кратное увеличение AUC азенапина, поэтому не рекомендуется назначать препарат Сафрис^® таким пациентам (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Побочное действие

Наиболее частой нежелательной реакцией (НР), наблюдаемой при лечении азенапином, была сонливость. Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических и постмаркетинговых исследований, связанные с лечением азенапином, представлены в таблице ниже и классифицированы по поражениям органов и систем органов и частоте их возникновения; очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – В каждой группе по частоте НР распределены в порядке снижения серьезности. Частота возникновения нежелательных реакций в постмаркетинговых исследованиях не может быть определена, поскольку сообщения о НР были спонтанными. Следовательно, частота таких НР квалифицируются как «неизвестно».

* Акатизия включает такие предпочтительные термины Med-DRA (медицинский словарь для нормативно-правовой деятельности) как акатизия и гиперкинезия.
* Паркинсонизм включает такие предпочтительные термины Med-DRA как паркинсонизм, тремор, гипертония, паркинсонический тремор покоя, нарушение походки, ригидность по типу «зубчатого колеса», маскоподобное лицо (лицо Паркинсона), патологический глабеллярный рефлекс и мышечная ригидность;
* Дистония включает такие предпочтительные термины Med-DRA как дистония, судороги взора, кривошея и блефароспазм.
* Дискинезия включает такие предпочтительные термины Med-DRA как дискинезия и поздняя дискинезия.
* Припадки включают такие предпочтительные термины Med-DRA как судороги, эпилепсия и парциальные припадки.
* Блокада ножки пучка Гиса включает такие предпочтительные термины Med-DRA как блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса, блокада ножки пучка Гиса.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)
В клинических исследованиях частота возникновения экстрапирамидных симптомов в группе пациентов, получавших лечение азенапином, была выше, чем в группе плацебо (15,4 % и 11,0 % соответственно).

В краткосрочных краткосрочных (6 недель) клинических исследований была выявлена зависимость частоты акатизии от дозы у пациентов с шизофренией, получавших азенапин. Отмечена тенденция к увеличению частоты паркинсонизма при увеличении доз препарата.

Ортостатическая гипотензия
У пожилых пациентов, участвовавших в объединенном исследовании 2 и 3 фазы, частота возникновения ортостатической гипотензии составила 4,1 % по сравнению с 0,3 % относительно всех пациентов, участвовавших в этих исследованиях.

Увеличение массы тела
В краткосрочных и длительных клинических исследованиях у пациентов с шизофренией и биполярной манией масса тела при лечении азенапином увеличивалась в среднем на 0,8 кг.

Доля пациентов с клинически значимым увеличением массы тела (? 7 % массы от исходной) в краткосрочных исследованиях больных с шизофренией составила 5,3 % в группе пациентов, принимавших азенапин, по сравнению с 2,3 % в группе плацебо. Доля пациентов с клинически значимым увеличением массы тела (? 7 % массы от исходной) в краткосрочных исследованиях больных с биполярной манией составила 6,5 % в группе пациентов, принимавших азенапин, по сравнению с 0,6 % в группе плацебо.

Другие побочные эффекты
Азенапин обладает анестетическими свойствами. Гипестезия и парестезия ротовой полости могут возникнуть непосредственно после приема препарата и обычно проходят в течение 1 часа.

Постмаркетинговые исследования
Имеются постмаркетинговые сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, принимавших азенапин, в том числе анафилактические/анафилактоидные реакции, таких как отёке языка и отёке глотки.

Имеются сообщения о повреждениях слизистой оболочки полости рта у пациентов, принимающих азенапин, включая образование язв, волдырей и воспаления. Местные анестетические свойства азенапина необходимо учитывать как возможный альтернативный этиологический фактор развития симптомов со стороны ротоглотки.

Изменение активности ферментов печени в крови
Транзиторное бессимптомное повышение активности трансаминаз печени, аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) наблюдались часто, особенно в начале терапии.

Передозировка

В клинических исследованиях азенапина наблюдались несколько случаев передозировки. Расчетные дозы составляли от 15 до 400 мг. В большинстве случаев осталось неясным, принимали ли пациенты азенапин под язык. Нежелательные явления, связанные с приемом препарата, включали в себя ажитацию и спутанность сознания, акатизию, орофациальную дистонию, седацию и бессимптомные изменения на ЭКГ (брадикардию, наджелудочковую экстрасистолию, замедление внутрижелудочковой проводимости).

Специфичной информации о лечении передозировки азенапином нет. Антидота к азенапину не существует. Необходимо учитывать возможность передозировки в результате приема нескольких препаратов. Необходимо контролировать функцию сердечно-сосудистой системы с целью диагностики возможных аритмий. При передозировке показаны поддерживающая терапия, адекватные оксигенация и вентиляция дыхательных путей и симптоматическое лечение. При снижении артериального давления и коллапсе, согласно рекомендациям МЗ, необходимы адекватные меры, в частности внутривенное введение жидкости и/или симпатомиметических препаратов (адреналин и дофамин вводить не следует, так как стимуляция β-адренорецепторов может способствовать дальнейшему снижению артериального давления при блокаде α-адренорецепторов под действием препарата Сафрис^® ). При наличии тяжелых экстрапирамидных симптомов назначают м-холиноблокирующие средства. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением, пока его состояние не нормализуется.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Азенапин оказывает действие на центральную нервную систему (ЦНС) (см. раздел «Побочное действие»), поэтому следует соблюдать осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами центрального действия. Пациентов необходимо предупредить о том, что при приеме препарата Сафрис^® следует избегать употребления алкоголя.

Влияние других препаратов на фармакокинетику препарата Сафрис^®
Азенапин выводится в основном путем прямого глюкуронирования под действием изофермента UGT1A4 и окислительного метаболизма под действием изоферментов цитохрома Р450 (в основном изофермента CYP1A2). Было изучено возможное влияние ингибиторов и индукторов нескольких из этих изоферментов на фармакокинетику азенапина, а именно флувоксамина (ингибитор изофермента CYP1A2), пароксетина (ингибитор изофермента CYP2D6), имипрамина (ингибитор изоферментов CYP1A2/2C19/3A4), циметидина (ингибитор изоферментов CYP3A4/2D6/1A2), карбамазепина (индуктор изоферментов CYP3A4/1A2) и вальпроата (ингибитор фермента UGT). За исключением флувоксамина, клинически значимых изменений фармакокинетики азенапина при одновременном применении с вышеуказанными препаратами не было выявлено. Одновременное применение флувоксамина в дозе 25 мг два раза в день с азенапином в дозе 5 мг один раз в день привело к увеличению значения AUC азенапина на 29 %. Можно ожидать, что полная терапевтическая доза флувоксамина, будет вызвать более выраженное увеличение концентрации азенапина в плазме крови. При применении азенапина в комбинации с флувоксамином необходимо соблюдать осторожность.

Возможное влияние препарата Сафрис^® на фармакокинетику других препаратов
В связи с тем, что азенапин обладает α₁-адреноблокирующим свойствами и способен вызывать ортостатическую гипотензию (см. раздел «С осторожностью»), препарат Сафрис^® может усилить эффекты некоторых гипотензивных препаратов.

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что азенапин оказывает слабое ингибирующее действие на изофермент CYP2D6. Клинические исследования взаимодействия лекарственных средств, в которых изучались эффекты ингибирования азенапином изофермента CYP2D6, продемонстрировали следующие результаты:

— Измерялось соотношение декстрорфан/декстрометорфан в качестве маркера активности изофермента CYP2D6 после одновременного введения декстрометорфана и азенапина у здоровых добровольцев. Применение азенапина в дозе 5 мг два раза в день привело к снижению этого соотношения до 0,43, что указывало на ингибирование изофермента CYP2D6. В том же исследовании при лечении пароксетином в дозе 20 мг/сут указанное соотношение снизилось до 0,032.
— В отдельном исследовании одновременный однократный прием 75 мг имипрамина и 5 мг азенапина не оказывал влияния на концентрации метаболита дезипрамина (субстрата изофермента CYP2D6).
— Одновременный однократный прием 20 мг пароксетина (субстрата и ингибитора изофермента CYP2D6) во время применения азенапина в дозе 5 мг два раза в день у здоровых добровольцев мужского пола привел почти к 2 кратному увеличению AUC пароксетина.

In vivo азенапин может оказывать только слабое ингибирующее действие на изофермент CYP2D6. Однако азенапин может усилить ингибирующие эффекты пароксетина на собственный метаболизм.

Следовательно, препарат Сафрис^® следует применять с осторожностью в комбинации с препаратами, являющимися субстратами или ингибиторами изофермента CYP2D6.

Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой

Влияние препарата Сафрис^® на способность управлять автомобилем и пользоваться сложной техникой не изучались. Азенапин может вызвать сонливость и седацию. В связи с этим пациентам не следует управлять автомобилем и механизмами, пока они не будут уверены, что препарат Сафрис^® не оказывает на них нежелательное действие.

Форма выпуска:

Таблетки подъязычные 5 мг или 10 мг.
По 10 таблеток в ПВХ/ПА/алюминиевый блистер. По 2, 6 или 10 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищённом от света месте при температуре от 2 до 30 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года
Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Н.В. Органон, г. Осс, Нидерланды

Производитель

Каталент Ю.К. Свиндон Зидис Лтд., г. Свиндон, Великобритания

(Catalent UK Swindon Zydis Limited, Frankland Road, Blagrove, Swindon, Wiltshire, SN5 8RU, United Kingdom)

Выпускающий контроль качества

Органон (Ирландия) Лтд., г. Свордс, Ирландия
(Organon Ireland Limited, Drynam Road, PO Box 2857, Swords, Co. Dublin, Ireland)

Претензии потребителей направлять по адресу

ООО «МСД Фармасьютикалс»
ул. Павловская, д. 7, стр. 1
г. Москва, Россия, 115093

Представительство компании «Лундбек Экспорт А/С»

2-й Крутицкий пер., д. 18, стр.1,
Москва, 109044

Азенапин (Сафрис) под названием ORG 5222 впервые был введен в научную литературу в 1990 году как потенциальный антипсихотический и анксиолитический агент. Высокий метаболизм при первом прохождении ограничивал применение ORG 5222 в качестве перорального средства, что привело к последующей разработке и исследованию ORG 5222 в сублингвальной форме. Азенапин в виде сублингвальных таблеток впервые получил одобрение Управления по контролю за продуктами питания и лекарствами США (FDA) в 2009 году для лечения острой шизофрении и острых смешанных и маниакальных эпизодов биполярного расстройства I. Впоследствии он был одобрен для поддерживающего лечения шизофрении, в качестве дополнительной терапии литием или вальпроатом при лечении острых смешанных или маниакальных эпизодов биполярного расстройства I типа и в качестве монотерапии при лечении биполярного расстройства I типа у педиатрической популяции. В 2019 году FDA одобрило вторую рецептуру азенапина, трансдермальный пластырь, для лечения шизофрении.

В этой статье будут обобщены фармакокинетика, безопасность и эффективность как сублингвального, так и трансдермального применения азенапина, а также будет предоставлена информация о потенциальном применении и ограничениях в лечении этих ‘нетипичных’ составов.

Механизмы работы

Азенапин принадлежит к химическому классу дибензо-оксепинопирролов и действует антагонистически на ряд рецепторов, и эта комбинация аффинности к связыванию с рецепторами отличается от других доступных нейролептиков. Азенапин обладает высоким сродством (Ki, выраженное в нмоль/л) к нескольким подтипам 5-гидрокситриптаминовых (5-НТ) рецепторов, включая 5-НТ2С (0,03), 5-НТ2А (0,07), 5-НТ7 (0,11), 5-НТ2B (0,18) и 5-НТ6 (0,25) . Азенапин также обладает высоким сродством к нескольким подтипам дофаминовых рецепторов, включая D4 (1,1), D2L (1,3), D2S (1,4), D1 (1,4) и D3 (0,42); рецепторам норэпинефрина α1A (1,2), α2A (1,2), α2C (1,2) и α2B (0,33), и гистаминовые Н1 (1,0) рецепторы. У азенапина наблюдается дозозависимая активность D2-рецепторов с корреляцией между концентрацией азенапина в плазме и активностью D2-рецепторов. При сублингвальной дозе 4,8 мг два раза в день средняя активность D2 рецепторов составляет 79% через 3-6 ч после приема.

Составы

Сублингвально

Сублингвальный азенапин в настоящее время выпускается в двух формах: оригинальная форма без запаха и форма со вкусом черной вишни. В инструкциях к сублингвальному азенапину рекомендуется, чтобы лекарство было помещено под язык и оставлено раствориться. Таблетка, попавшая в рот, растворяется в течение 10 с, а по некоторым данным, почти мгновенно.

Рекомендуемая дозировка азенапина при острой шизофрении у взрослых составляет 5 мг два раза в день (BID), основанная на результатах ключевых клинических испытаний, которые привели к одобрению регулирующих органов. Однако обычно используется 10 мг BID, и это была модальная доза в двойном слепом поддерживающем исследовании. Для монотерапии при биполярных маниакальных или смешанных эпизодах рекомендуемая доза составляет 10 мг / мин, а при дополнительном применении с литием или вальпроатом рекомендуемая доза составляет 5 мг / мин Для педиатрической популяции с биполярной манией рекомендуемая доза азенапина составляет 2,5 мг в сутки и может быть увеличена до 10 мг в сутки. Сублингвальный азенапин в настоящее время доступен в широком ассортименте.

Трансдермальный

В 2019 году трансдермальный азенапин был одобрен FDA для лечения шизофрении и является первым антипсихотическим пластырем, одобренным в США. Трансдермальная система с азенапином применяется каждые 24 часа. Рекомендуемая начальная доза составляет 3,8 мг / 24 ч, но может быть увеличена до доз 5,7 мг / 24 ч или 7,6 мг / 24 ч, по мере необходимости, через 1 неделю. Места нанесения включают предплечье, верхнюю часть спины, живот или бедро. Пластырь необходимо каждый день накладывать на другое место нанесения.

Фармакокинетика и метаболизм

Сафрис метаболизируется в печени путем прямого глюкуронирования ферментом UGT1A4 и путем окислительного метаболизма изоферментами цитохрома Р450, в частности CYP1A2. Метаболизм азенапина при первом прохождении составляет >95%, что требует наличия нетрадиционных путей введения, как описано ниже.

Сублингвально

Сублингвальная форма выпуска азенапина позволяет препарату обходить метаболизм первого прохождения и демонстрирует биодоступность примерно 35%. При проглатывании биодоступность азенапина снижается до <2%, что делает такой способ введения невозможным. Пиковые уровни в плазме крови достигаются через 30-90 мин после сублингвального приема азенапина, а период полувыведения составляет приблизительно 24 ч.

Хотя рекомендуется подкладывать азенапин под язык сублингвально, в одном исследовании было обнаружено, что воздействие азенапина при буккальном введении было на 25% выше по сравнению с подъязычным воздействием, и что надъязычное воздействие было сопоставимо с подъязычным воздействием.

В исследовании, изучавшем влияние времени приема пищи на сублингвальное воздействие азенапина, наблюдалось временное увеличение клиренса азенапина в 2,5 раза после приема пищи с высоким содержанием жира, что, как полагают, вызвано временным увеличением кровотока в печени после еды. Однако было отмечено, что суммарный эффект от воздействия азенапина незначителен и клинически не значим. Однако, поскольку было показано, что употребление воды в течение короткого времени после сублингвального приема азенапина снижает биодоступность, пациентам рекомендуется не есть и не пить в течение 10 минут после приема азенапина.

Трансдермальный

Фармакокинетику трансдермального применения азенапина изучали путем наложения трансдермального пластыря на испытуемых и исследования серийных образцов крови на концентрацию азенапина. После введения однократного пластыря в дозе 1,9 мг / 24 ч концентрация азенапина постепенно увеличивается и достигает устойчивой максимальной концентрации между 12 и 24 часами. Это контрастирует с быстрым всасыванием сублингвального азенапина, tmax составляет 1,25 ч. Более медленное, устойчивое всасывание наряду с меньшими колебаниями концентрации от пика к спаду по сравнению с эквивалентными дозами сублингвального азенапина также было показано для трансдермального пластыря с азенапином в более высоких дозах. Анализируя значения площади под кривой (AUC), можно сделать вывод, что трансдермальная доза 3,8 мг / 24 ч эквивалентна сублингвальной дозе азенапина в 5 мг / сутки. Трансдермальный прием азенапина в дозе 7,6 мг/24 ч эквивалентен сублингвальному приему азенапина в дозе 10 мг в сутки.

ля трансдермального применения азенапина местоположение места нанесения не влияло на фармакокинетические параметры. Особые указания в отношении пластыря включают в себя то, что его не следует накладывать на поврежденную кожу, а прямое воздействие тепла, например, грелкой, повышает концентрацию азенапина в плазме крови. Известно, что высокая температура окружающей среды не влияет на скорость всасывания.

Особые группы населения

Сафрис не рекомендуется назначать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью), поскольку концентрации азенапина в этой популяции в семь раз выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Лица с легкой и умеренной печеночной недостаточностью могут применять азенапин без коррекции дозы. Лицам с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Не проводилось известных исследований, оценивающих применение азенапина при беременности или кормлении грудью.

Поскольку азенапин метаболизируется CYP1A2, следует соблюдать осторожность при применении азенапина с индукторами и ингибиторами CYP1A2. Хотя полиароматические соединения, обнаруженные в сигаретном дыме, могут индуцировать CYP1A2, в исследовании здоровых мужчин не было показано, что курение существенно влияет на фармакокинетику азенапина. Однако антидепрессант флувоксамин является мощным ингибитором CYP1A2 и может повышать уровень азенапина на 29%, поэтому эту комбинацию следует применять с осторожностью.

Исследование эффективности

Острая шизофрения

Были проведены четыре 6-недельных рандомизированных двойных слепых многоцентровых исследования, контролируемых плацебо и активным компаратором, для оценки эффективности сафриса при лечении острых обострений шизофрении с использованием утвержденного диапазона доз 5-10 мг в сутки. Два из этих исследований продемонстрировали эффективность азенапина. В первом положительном исследовании 182 пациента с острыми пациенты с шизофренией были рандомизированы на прием азенапина, рисперидона или плацебо. В конечном итоге через 6 недель среднее изменение общего балла по шкале положительных и отрицательных синдромов (PANSS) было значительно больше в группе, получавшей азенапин (5 мг BID), по сравнению с группой плацебо, тогда как среднее изменение общего балла PANSS в группе, получавшей рисперидон, существенно не отличалось по сравнению с группой плацебо, что необычно для активного контроля, используемого для обеспечения чувствительности анализа.

Во втором положительном исследовании 458 пациентов с острой шизофренией были случайным образом назначены на одну из двух фиксированных доз азенапина, плацебо или галоперидола. Азенапин в дозе 5 мг BID и галоперидол превосходили плацебо по большему изменению общего показателя PANSS по сравнению с исходным уровнем (CFB). Азенапин в дозе 10 мг не продемонстрировал статистически значимого преимущества перед плацебо, которое, по предположению авторов, могло быть связано с высокой частотой ответа на плацебо в этом исследовании.

Из двух оставшихся испытаний одно было признано отрицательным, а другое — неудачным. В отрицательном исследовании 417 пациентов с острой шизофренией были рандомизированы для приема азенапина в дозах 5 мг BID или 10 мг BID, плацебо или оланзапина в дозе 15 мг ежедневно. В конечной точке исследования группа оланзапина продемонстрировала изменение среднего показателя PANSS, которое было статистически значимым по сравнению с группой плацебо, тогда как эффекты лечения не были статистически значимыми ни для одной из групп азенапина по сравнению с плацебо. В неудачном исследовании пациенты были рандомизированы для получения гибких доз азенапина 5-10 мг в день, оланзапина 10-20 мг в день или плацебо. В конечной точке исследования ни группа азенапина, ни группа оланзапина не продемонстрировали значительного изменения среднего показателя PANSS по сравнению с исходным уровнем по сравнению с группой плацебо.

Данные четырех вышеупомянутых исследований были объединены в метаанализ, проведенный производителем. При использовании как последнего перенесенного наблюдения (LOCF), так и смешанной модели для анализа повторных измерений, азенапин превосходил плацебо по общему баллу CFB PANSS. Величина объединенного эффекта азенапина была аналогична объединенному эффекту активных контрольных препаратов по сравнению с плацебо. Используя сетевой мета-анализ для сравнения эффективности азенапина с другими ААП, авторы обнаружили, что относительная эффективность азенапина была четвертой среди восьми исследованных антипсихотических препаратов.

Последующие исследования продемонстрировали эффективность азенапина при лечении острой шизофрении. В исследовании 2016 года изучалась эффективность азенапина при лечении шизофрении у пациентов азиатского происхождения. В общей сложности 532 участника были рандомизированы для получения 5 мг BID азенапина, 10 мг BID азенапина или плацебо в течение 6 недель. Обе группы, получавшие азенапин, показали статистически значимую разницу в общем балле PANSS, оценках по субшкале PANSS-положительных и отрицательных показателей и показателях клинического общего впечатления-тяжести заболевания (CGI-S) по сравнению с плацебо. В исследовании 2017 года эффективность сафрисв при лечении острой шизофрении сравнивалась с оланзапином и плацебо. Пациенты были рандомизированы для получения азенапина в дозе 2,5 мг в день, 5 мг В ДЕНЬ, плацебо или оланзапина в дозе 15 мг ежедневно. Азенапин в дозе 5 мг, но не 2,5 мг, превосходил плацебо в демонстрации изменения общего показателя PANSS от исходного уровня к 42-му дню.

В расширенном исследовании общие баллы PANSS еще больше снизились в обеих группах.

Эффективность азенапина для лечения маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства I была установлена в рамках программы клинических испытаний, состоящей из двух рандомизированных клинических испытаний III фазы, плацебо и активных контролируемых компараторами, в которых азенапин применялся в гибких дозировках. Эти два испытания представляли собой срочные 3-недельные исследования с идентичными методами, за которыми следовало дополнительное 9-недельное расширенное исследование. Человека, завершившие 9-недельное исследование с продлением срока действия, имели право участвовать в дополнительном 40-недельном исследовании с продлением срока действия. В краткосрочных исследованиях взрослые, испытывающие маниакальные или смешанные биполярные эпизоды, были рандомизированы для назначения азенапина в гибких дозах (5 или 10 мг в день), плацебо или оланзапина (5-20 мг в день). Эффективность была установлена путем измерения изменения общего балла по шкале оценки мании Юнга (YMRS) от исходного уровня к 21 дню.

В обоих исследованиях III фазы была достигнута первичная конечная точка эффективности азенапина, при этом снижение показателей YMRS было значительно выше в группе азенапина по сравнению с плацебо.

Маниакальный эпизод биполярного расстройства

Эффективность сафриса была дополнительно оценена в исследовании с фиксированной дозой. В многоцентровом двойном слепом 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании с фиксированной дозой в параллельных группах оценивалась эффективность 5 мг и 10 мг BID азенапина у пациентов с биполярным расстройством I типа, переживающих острый маниакальный или смешанный эпизод. Азенапин в дозе 5 мг и 10 мг В БИД превосходил плацебо.

Долгосрочная эффективность азенапина для пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства была впервые оценена в ходе 9-недельного дополнительного исследования из первых двух основных исследований, за которым последовало 40-недельное дополнительное исследование. При 9-недельном дополнительном исследовании основным результатом эффективности был CFB на 84-й день по общему баллу YMRS. В общей сложности в исследование были включены 504 пациента, которые завершили начальные испытания и продолжали принимать исследуемый препарат, который они получали во время первоначального испытания. Те, кто получал плацебо, были слепо переведены на азенапин. Азенапин был эффективен и не уступал оланзапину. При использовании LOCF в популяции, намеревающейся лечиться, показатели ответа и ремиссии для азенапина и оланзапина были сходными на 84-й день. Лица, завершившие 9-недельное расширенное исследование, затем имели право продолжить 40-недельное расширенное исследование (218 включенных из 308 возможных пациентов). Участника остались слепыми и продолжали принимать уже применявшийся в исследовании препарат. Долгосрочная эффективность азенапина была подтверждена почти одинаковым снижением общего балла YMRS от исходного уровня до конечной точки исследования для азенапина и оланзапина. Кроме того, показатели ответа и ремиссии были почти идентичны для каждого исследуемого препарата.

Другие виды применения

Сафрис также использовался для лечения посттравматического стрессового расстройства, бредового расстройства, кататонии, психотического расстройства, вызванного кокаином, и пограничного расстройства личности. В трех открытых исследованиях оценивали применение азенапина для лечения пограничного расстройства личности. В первом выявленном амбулаторном исследовании (n = 12) азенапин привел к статистически значимым улучшениям по глобальной шкале CGI, модифицированной для пограничного расстройства личности (CGI-BPD) (p < 0,001), и влиянию на нестабильность, пустоту и импульсивность (каждый из них имел p ≈ 0,01), а также уменьшению симптомов в списке пограничных симптомов-23 (BLS-23) (p = 0,048). . = В другом исследовании 51 взрослого амбулаторного пациента с диагнозом пограничное расстройство личности пациенты были рандомизированы для получения азенапина (5-10 мг / сут) или оланзапина (5-10 мг / сут) и оценивались исходно и через 12 недель. Было обнаружено, что азенапин и оланзапин обладают сходной эффективностью с небольшими различиями в общих симптомах, хотя ни один из них не привел к уменьшению депрессивных или агрессивных симптомов. В третьем и заключительном исследовании дополнительный азенапин был добавлен к существующему лечению пациентов с биполярным расстройством I с пограничным расстройством личности и без него. В ходе 12-недельного исследования 50 последовательных амбулаторных пациентов с биполярным расстройством I были оценены на предмет пограничного расстройства личности и разделены на две группы: с пограничным расстройством личности и без него. Было обнаружено, что азенапин снижает как агрессию, так и импульсивность в каждой группе (p < 0,001); однако между двумя группами не было обнаружено существенной разницы.

Агрессия и возбуждение

Сублингвальный азенапин обеспечивает менее инвазивный вариант традиционно используемых внутримышечных антипсихотических средств короткого действия при лечении возбуждения. Эффективность сублингвального приема азенапина при лечении острого возбуждения была исследована в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в котором взволнованные взрослые были рандомизированы для приема либо сублингвального приема азенапина в дозе 10 мг (n = 60), либо плацебо (n = 60). Авторы измерили изменение PANSS–возбужденного компонента пациентов (PANSS-EC) через 2 ч. Изменение показателей PANSS-EC в группе, получавшей азенапин, было значительно больше, чем изменение показателей PANSS-EC в группе, получавшей плацебо. Эффект сублингвального приема азенапина был быстрым, изменения в шкале PANSS-EC происходили уже через 15 мин после приема азенапина.

Использование азенапина для лечения агрессии в стационарных психиатрических учреждениях оценивалось в проспективном, натуралистическом, пилотном исследовании, подтверждающем концепцию. Пациентам вводили усовершенствованный опросник агрессии и модифицированную шкалу открытой агрессии (MOAS) как при поступлении в больницу, так и при выписке. На основании оценок при поступлении по этим шкалам пациенты были классифицированы как агрессивные и неагрессивные. Пациенты, которых сочли агрессивными, были дополнительно разделены на тех, кто получал азенапин (n = 5), и тех, кто не получал азенапин (n = 42). У пациентов, получавших азенапин, было отмечено значительное снижение общей агрессивности, измеряемой MOAS, по сравнению с теми пациентами, которые не получали азенапин (-14,7 ± 11,59 против -5,4 ± 10,12, р < 0,0001).

Помочь Вам готовы более 40 опытных специалистов центра «Эмпатия». Получить эффективную помощь наших психиатров, психотерапевтов, психологов и эндокринолога можно на очном приёме в Москве и Реутове, а также в формате онлайн-консультации в любой точке мира. Отметим, что выписка рецептов по итогам онлайн-приёма возможна!