Apixabanum таблетки инструкция по применению

Если вы хотите разместить ссылку на описание этого препарата — используйте данный код

• Структурная формула

• Русское название

• Английское название

• Латинское название

• Химическое название

• Брутто формула

• Фармакологическая группа вещества Апиксабан

• Нозологическая классификация

• Код CAS

• Фармакологическое действие

• Характеристика

• Фармакология

• Применение вещества Апиксабан

• Противопоказания

• Ограничения к применению

• Применение при беременности и кормлении грудью

• Побочные действия вещества Апиксабан

• Взаимодействие

• Передозировка

• Способ применения и дозы

• Меры предосторожности

• Источники информации

• Торговые названия с действующим веществом Апиксабан

1-(4-Метоксифенил)-7-оксо-6-[4-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил]-4,5-дигидропиразоло[5,4-c]пиридин-3-карбоксамид

—

антикоагулянтное.

Апиксабан представляет собой мощный прямой ингибитор FXa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Для реализации антитромботического эффекта апиксабана не требуется наличие антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный FXa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственное прямое влияние на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности FXa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов.

Фармакодинамика

Механизм действия апиксабана заключается в ингибировании активности FXa. В результате этого апиксабан изменяет значения показателей системы свертывания крови: удлиняет ПВ, MHO и АЧТВ. Изменения этих показателей при применении препарата в терапевтической дозе незначительны и индивидуальны. Поэтому использование их с целью оценки фармакодинамической активности апиксабана не рекомендуется. Ингибирование апиксабаном активности FXa доказано с помощью хромогенного теста с использованием Rotachrom Heparin. Изменение анти-FXa активности прямо пропорционально повышению концентрации апиксабана в плазме крови, при этом максимальные значения активности наблюдаются при достижении C_max апиксабана в плазме крови. Линейная зависимость между концентрацией и анти-FXa активностью апиксабана регистрируется в широком диапазоне терапевтических доз препарата. Изменения анти-FXa активности при изменении дозы и концентрации апиксабана более выражены и менее вариабельны, чем показатели свертывания крови. Ожидаемая максимальная и минимальная анти-FXa активность апиксабана в равновесном состоянии при его применении в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки составляет 1,3 МЕ/мл (5/95 процентили — 0,67 МЕ/мл–2,4 МЕ/мл) и 0,84 МЕ/мл (5/95 процентили — 0,37МЕ/мл–1,8 МЕ/мл) соответственно, что коррелирует с колебаниями данного показателя в интервале между приемом доз препарата (менее чем в 1,6 раза). На фоне терапии апиксабаном не требуется проведения рутинного мониторинга его концентрации в плазме крови, однако выполнение теста анти-FXa активности Rotachrom может быть полезным для принятия решения о продолжении терапии.

Фармакокинетика

Всасывание. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. Апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, C_max достигается в течение 3–4 ч после перорального приема. Прием пищи не оказывает влияния на значения показателей AUC или C_max. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах выше 25 мг отмечается ограничение всасывания препарата, что сопровождается снижением его биодоступности. Показатели метаболизма характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариации составляют ~20% и ~30% соответственно).

Распределение. Связывание с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, V_ss — приблизительно 21 л.

Метаболизм и выведение. Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов, бóльшая часть — через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса. Общий клиренс апиксабана — приблизительно 3,3 л/ч, Т_1/2 — около 12 ч. О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени — изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не оказывает влияния на C_max апиксабана. Однако отмечалось повышение концентрации апиксабана, коррелировавшее со степенью снижения функции почек, оценивавшейся по значениям Cl креатинина. У лиц с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина — от 51 мл/мин до 80 мл/мин), средней (Cl креатинина — от 30 мл/мин до 50 мл/мин) и тяжелой степени (Cl креатинина — от 15 мл/мин до 29 мл/мин) значения AUC апиксабана в плазме крови возрастали на 16, 29 и 44% соответственно по сравнению с таковыми у лиц, имевших нормальные значения Cl креатинина. При этом нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-FXa активностью.

Исследования апиксабана у пациентов с Cl креатинина <15 мл/мин или находящихся на диализе не проводились.

Нарушение функции печени. Исследования апиксабана при тяжелой печеночной недостаточности и активной патологии гепатобилиарной системы не проводились. В исследовании фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана при его однократном приеме в дозе 5 мг у больных с печеночной недостаточностью легкой и средней степени выраженности (классы А и В по Чайлд-Пью соответственно) и здоровых добровольцев было показано, что печеночная недостаточность не оказывает влияние на эти показатели. Изменения анти-FXa активности и MHO у больных с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и здоровых добровольцев были сопоставимы.

Применение у пациентов пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации препарата в плазме крови, чем у более молодых пациентов: среднее значение AUC было приблизительно на 32% выше. Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

Пол. Экспозиция апиксабана у женщин была на 18% выше, чем у мужчин. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Раса и этническое происхождение. Результаты, полученные в рамках исследований I фазы, свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас. Результаты анализов фармакокинетики в различных популяциях, выполненных в рамках исследований, включавших пациентов, получавших апиксабан после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, соответствуют результатам исследований I фазы. Коррекция дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется.

Масса тела. У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30% ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг; у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30% выше. Коррекция дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики. Зависимость между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики (в т.ч. анти-FXa активность, MHO, ПВ, АЧТВ) апиксабана и его концентрацией в плазме крови была изучена для широкого диапазона доз препарата (от 0,5 до 50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и активностью FXa наилучшим образом описывается с использованием линейной модели. Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, перенесших плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава, соответствовала наблюдавшейся у здоровых добровольцев.

Гиперчувствительность, клинически значимое кровотечение, заболевание печени, сопровождающееся нарушениями в системе свертывания крови и клинически значимым риском развития кровотечений, тяжелые нарушения функции печени, нарушение функции почек с Cl креатинина менее 15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе, возраст до 18 лет, беременность, грудное вскармливание.

Не рекомендуется одновременно применять апиксабан с препаратами, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений (см. «Взаимодействие»).

Апиксабан должен применяться с осторожностью при выполнении спинальной, эпидуральной анестезии или пункций (см. «Меры предосторожности»), а также у пациентов, получающих системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как азоловые противогрибковые средства (в частности кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир). Также следует соблюдать осторожность при применении апиксабана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного).

Риск развития кровотечений

Препарат рекомендуется применять с осторожностью при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений: врожденными или приобретенными нарушениями свертываемости крови; обострениях язвенной болезни ЖКТ; бактериальном эндокардите; тромбоцитопении; тромбоцитопатиях; геморрагическом инсульте в анамнезе; недавно перенесенном оперативном вмешательстве на головном или спинном мозге, а также на органах зрения; при тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензии (см. «Меры предосторожности»).

Кроме того, следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВС (в т.ч. ацетилсалициловая кислота), в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.

Оперативные вмешательства, связанные с переломом шейки бедра

В рамках клинических исследований апиксабан не использовался у пациентов, перенесших неотложные оперативные вмешательства по поводу перелома шейки бедра, поэтому его эффективность и безопасность у данной категории пациентов не изучалась.

Имеются лишь ограниченные сведения о применении апиксабана в период беременности. Применение апиксабана при беременности не рекомендуется.

Нет сведений о выведении апиксабана или его метаболитов с грудным молоком у человека. При необходимости применения апиксабана в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Нежелательные реакции были отмечены у 11% пациентов, получавших апиксабан в дозе 2,5 мг 2 раза в день. Как и при применении других антикоагулянтов, кровотечение может возникнуть у пациентов с факторами риска, такими как органическое поражение, связанное с кровотечением. Наиболее частыми побочными эффектами были анемия, кровотечение, гематомы, тошнота. Нежелательные реакции, развившиеся у пациентов, перенесших ортопедическое оперативное вмешательство, на фоне терапии апиксабаном представлены ниже.

Далее под частотой побочных реакций понимается: часто — ≥1/100, <1/10; нечасто — ≥1/1000; <1/100, редко — ≥1/10000, <1/1000.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия (в т.ч. послеоперационная и постгеморрагическая, сопровождающаяся соответствующими изменениями результатов лабораторных исследований); нечасто — тромбоцитопения (в т.ч. снижение количества тромбоцитов).

Со стороны иммунной системы: редко — гиперчувствительность.

Со стороны органа зрения: редко — кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву).

Со стороны ССС: часто — кровотечение (в т.ч. гематома, вагинальные и уретральные кровотечения); нечасто — артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры).

Со стороны дыхательной системы: нечасто — носовое кровотечение; редко — кровохарканье.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. рвота с примесью крови и мелена), наличие неизмененной крови в кале; редко — ректальное кровотечение, кровотечение из десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности трансаминаз (в т.ч. АЛТ, АСТ), повышение активности ГГТП, патологические изменения функциональных проб печени, повышение активности ЩФ в крови, повышение концентрации билирубина в крови.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — мышечное кровоизлияние.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — гематурия (в т.ч. соответствующие изменения результатов лабораторных исследований).

Прочие: часто — закрытая травма; нечасто — кровоизлияния и кровотечение после выполнения инвазивных процедур (в т.ч. гематома после процедуры, кровотечение из послеоперационной раны, гематома в области пункции сосуда и в месте установки катетера), наличие отделяемого из раны, кровоизлияние в области разреза (в т.ч. гематома в области разреза), кровотечение во время оперативного вмешательства.

Влияние других препаратов на фармакокинетику апиксабана

Ингибиторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Комбинация апиксабана с кетоконазолом (в дозе 400 мг 1 раз в сутки), являющимся мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, приводила к повышению среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения С_mах — в 1,6 раза. Коррекция дозы апиксабана при его комбинации с кетоконазолом не требуется, однако апиксабан должен применяться с осторожностью у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми средствами, в частности кетоконазолом, или другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина.

Препараты, в умеренной степени снижающие скорость выведения апиксабана или ингибирующие изофермент CYP3A4 и/или Р-гликопротеин, как ожидается, приведут к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор Р-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз в сутки приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1,4 раза и средних значений С_mах — в 1,3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и С_mах апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. При этом отмечалось повышение значений показателей свертывающей системы крови. Однако на фоне такого сочетания не наблюдалось влияние напроксена на агрегацию тромбоцитов, связанную с нарушением метаболизма арахидоновой кислоты, и клинически значимое удлинение времени кровотечения. Коррекция дозы апиксабана при комбинировании с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина не требуется.

Индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и С_mах апиксабана приблизительно на 54 и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется, однако комбинировать эти средства следует с осторожностью.

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВС. После совместного введения эноксапарина (однократно в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность FXa.

Признаков фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с ацетилсалициловой кислотой (в дозе 325 мг 1 раз в сутки) у здоровых людей отмечено не было.

Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг 1 раз в сутки) или сочетание клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг 1 раз в сутки) в I фазе клинического исследования не приводило к увеличению времени кровотечения, дальнейшему угнетению агрегации тромбоцитов или повышению показателей системы свертывания крови (ПВ, MHO и АЧТВ) по сравнению с применением этих антиагрегантов в монотерапии.

Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВС (в т.ч. ацетилсалициловая кислота), в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.

Не рекомендуется одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, такие как нефракционированный гепарин или производные гепарина (включая низкомолекулярные гепарины), олигосахариды, ингибирующие FXa (например фондапаринукс натрия), прямые ингибиторы тромбина II (например дезирудин), тромболитические ЛС, антагонисты рецепторов к гликопротеинам IIb/IIIa, тиенопиридины (например клопидогрел), дипиридамол, декстран, сульфинпиразон, антагонисты витамина К и другие антикоагулянты для приема внутрь. Необходимо отметить, что нефракционированный гепарин возможно применять в дозах, необходимых для поддержки проходимости венозного или артериального катетера.

Комбинирование с другими ЛС. Не было выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия апиксабана с атенололом или фамотидином. Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и С_mах апиксабана на 15 и 18% соответственно по сравнению с режимом монотерапии. Назначение апиксабана (в дозе 10 мг) с фамотидином (в дозе 40 мг) не оказывало влияния на значения AUC или С_mах апиксабана.

Влияние апиксабана на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях in vitro апиксабан не ингибировал активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ингибирующая концентрация (IC₅₀) >45 мкмоль/л), однако было обнаружено слабое подавление активности изофермента CYP2C19 (IC₅₀ >20 мкмоль/л) апиксабаном в концентрации, значительно превышающей С_mах в плазме крови при его клиническом применении. Апиксабан не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкмоль/л. В связи с этим ожидается, что при совместном применении он не будет оказывать влияние на клиренс препаратов, метаболизирующихся этими изоферментами. Кроме того, апиксабан не ингибирует в значимой степени активность Р-гликопротеина.

В исследованиях у здоровых добровольцев апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.

Симптомы: при передозировке возрастает риск кровотечений.

В рамках контролируемых клинических исследований апиксабан принимался перорально здоровыми добровольцами в дозах до 50 мг/сут в течение от 3 до 7 дней (25 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней или 50 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней), что в 10 раз выше МРДЧ; клинически значимых нежелательных эффектов при этом не отмечалось.

Лечение: в случае передозировки можно рассмотреть вопрос о применении активированного угля. Антидот неизвестен.

Внутрь, по 1 табл. (2,5 мг) 2 раза в сутки независимо от приема пищи (первый прием через 12–24 ч после оперативного вмешательства).

У пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава, рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней, коленного сустава — от 10 до 14 дней.

В случае пропуска приема препарат следует принять как можно скорее, в дальнейшем продолжить прием 2 раза в сутки в соответствии с исходной схемой.

Применение у пациентов с нарушением функции почек. У больных с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени со снижением Cl креатинина до 15 мл/мин коррекция дозы препарата не требуется.

Данные по применению препарата у пациентов, имеющих Cl креатинина <15 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на диализе, отсутствуют. Применение апиксабана у данной категории пациентов не рекомендуется.

Применение у пациентов с нарушением функции печени. Следует соблюдать осторожность при приеме апиксабана пациентами с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А или В по Чайлд-Пью), при этом коррекция дозы не требуется. Применение препарата у больных с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется.

Применение у пожилых пациентов. Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

Масса тела. Коррекция дозы в зависимости от массы тела пациента не требуется.

Пол. Коррекция дозы препарата в зависимости от пола пациента не требуется.

Раса и этническое происхождение. Коррекция дозы препарата в зависимости от расы или этнического происхождения пациента не требуется.

Как и при применении других антикоагулянтов, необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими апиксабан, на предмет развития кровотечений. При развитии тяжелых кровотечений прием апиксабана следует отменить.

При развитии геморрагических осложнений необходимо отменить лечение препаратом и выполнить обследование на предмет выявления источника кровотечения. При необходимости назначают соответствующее лечение, в частности хирургическую остановку кровотечения или трансфузию свежезамороженной плазмы крови.

Выполнение спинальной, эпидуральной анестезии или пункций у пациентов, получающих апиксабан

При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболий, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь, могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других ЛС, влияющих на гемостаз. Установленные эпидуральные или субарахноидальные катетеры должны быть удалены как минимум за 5 ч до введения первой дозы апиксабана. Аналогичное повышение риска может отмечаться при выполнении травматичных или многократных пункций эпидурального или субарахноидального пространств. Необходим частый мониторинг пациентов на предмет развития проявлений нарушений функции нервной системы (в частности онемение или слабость нижних конечностей, нарушение функции кишечника или мочевого пузыря). При развитии таких нарушений необходимо выполнение экстренного обследования и лечения. Перед выполнением вмешательств на эпидуральных или субарахноидальных пространствах у пациентов, получающих антикоагулянты, в т.ч. с целью профилактики тромбозов, необходима оценка соотношения потенциальной пользы и рисков.

Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций

Апиксабан не оказывает существенного влияния на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами.

1 таблетка содержит:
Активное вещество: апиксабан 2,5 мг.
Вспомогательные вещества:
лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскамеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, повидон, магния стеарат, Опадрай II Желтый (гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид (Е 171), триацетин, краситель железа оксид желтый (Е 172).
Активное вещество: апиксабан 5 мг.
Вспомогательные вещества:
лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, повидон, магния стеарат, Опадрай II Розовый (гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид (Е 171), триацетин, краситель железа оксид красный (Е 172).

2,5 мг: круглые таблетки, покрытые оболочкой, от светло-желтого до желтого цвета с рельефной надписью «А1» на одной стороне.
5 мг: овальные таблетки, покрытые оболочкой, светло-розового цвета с рельефной надписью «АЗ» на одной стороне.

Антитромботические средства, прямые ингибиторы фактора Ха.
Код АТС: B01AF02.

Профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию по протезированию коленного или тазобедренного сустава.
Профилактика инсультов и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, которые имеют один или несколько факторов риска, таких как наличие в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки, возраст более 75 лет, артериальная гипертензия, сахарный диабет, сердечная недостаточность с клиническими проявлениями (функциональный класс II и выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых (информация о пациентах, страдающих ТЭЛА, с нестабильной гемодинамикой приведена в разделе «Меры предосторожности»).

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов.
Клинически значимое активное кровотечение.
Заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения.
Патология или состояние, сопровождающееся значительным риском сильного кровотечения (например, имеющаяся или недавно перенесенная язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, свежие травмы головного или спинного мозга, недавно перенесенные операции на головном, спинном мозге или офтальмологические вмешательства, недавние внутричерепные кровотечения, диагностированное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов, выраженные внутрипозвоночные или внутричерепные сосудистые аномалии).
Одновременное применение любых других антикоагулянтов, например нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (эноксапарин, дальтепарин т.д.), производных гепарина (фондапаринукс и т.д.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т.д.), за исключением специфических случаев изменения антикоагулянтной терапии (см. «Способ применения и дозы») или введение нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера.
Беременность и кормление грудью.

Одновременное применение апиксабана и кетоконазола (400 мг один раз в сутки), который является мощным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводило к 2-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратного увеличения средней С_max апиксабана.
Апиксабан не следует назначать пациентам, которые получают системное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, такими как азольные антимикотики (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел «Меры предосторожности»).
Ожидается, что активные вещества, которые не считаются мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например, дилтиазем, напроксен, амиодарон, верапамил, хинидин), будут менее интенсивно повышать концентрацию апиксабана в плазме. Например, дилтиазем (в дозе 360 мг один раз в сутки), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором P-gp, приводил к 1,4-кратному увеличению средней AUC и 1,3-кратному увеличения средней С_max апиксабана. Напроксен (разовая доза 500 мг) является ингибитором P-gp, но не влияет на CYP3A4. Это лекарственное средство приводило к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней С_max апиксабана. Нет необходимости в коррекции дозы апиксабана при одновременном назначении с маломощными ингибиторами CYP3A4 и / или P-gp.

Индукторы CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение апиксабана и рифампицина (мощный индуктор CYP3A4 и Р-gp) приводило к снижению средних AUC и С_max апиксабана примерно на 54% и 42% соответственно. Одновременное применение апиксабана и других мощных лекарственных средств-индукторов CYP3A4 и P-gp (например, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или лекарственных средств зверобоя) также может привести к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекция дозы апиксабана не нужна в случае его одновременного применения с подобными лекарственными средствами. Однако, для профилактики ВТЭ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА пациентам, которые одновременно применяют лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, апиксабан следует применять с осторожностью.
Апиксабан не рекомендуется для лечения ТГВ и ТЭЛА у пациентов, которым одновременно применяют системное лечение мощными индукторами CYP3A4 и P-gp, поскольку его эффективность может быть нарушена (см. раздел «Меры предосторожности»).

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВС

В связи с ростом риска кровотечения одновременное применение пациентами любых других антикоагулянтов противопоказано (см. «Противопоказания»),
После комбинированного введения эноксапарина (разовая доза 40 мг) и апиксабана (разовая доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект на активность фактора анти-Ха.
При одновременном применении апиксабана и ацетилсалициловой кислоты (325 мг один раз в сутки) выраженные фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия отсутствовали.
Одновременное применение апиксабана с клопидогрелем (75 мг один раз в сутки) или с комбинацией 75 мг клопидогреля и 162 мг ацетилсалициловой кислоты один раз в сутки, или с прасугрелем (начальная доза — 60 мг, следующая доза — 10 мг один раз в сутки) в исследованиях I фазы не выявило значимого увеличения модельного времени кровотечения или дополнительного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с применением антитромбоцитарных лекарственных средств без апиксабана. Повышение показателей свертывания крови (ПВ, МНО и аЧТВ) согласовывалось с эффектами апиксабана в качестве монотерапии.
Напроксен (500 мг), который является ингибитором P-gp, приводит к 1,5-кратному увеличению средней AUC и 1,6-кратному увеличению средней С_max апиксабана. Апиксабан вызывал соответствующее повышение показателей свертывания крови. Одновременное применение напроксена и апиксабана не меняло влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, обусловленную влиянием арахидоновой кислоты, но не приводило к клинически значимому увеличению времени кровотечения. Несмотря на это, у отдельных лиц может развиваться более выраженный фармакодинамический ответ на одновременное введение антитромбоцитарных лекарственных средств и апиксабана. Апиксабан следует с осторожностью применять в сочетании с НПВС (в том числе с ацетилсалициловой кислотой), поскольку эти лекарственные средства обычно увеличивают риск возникновения кровотечения. В ходе клинического исследования с участием пациентов с острым коронарным синдромом наблюдалось большое повышение риска возникновения кровотечения при применении комбинации трех лекарственных средств: апиксабана, ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля (см. раздел «Меры предосторожности»).
Одновременно с Апиксабаном не следует назначать лекарственные средства, применение которых связывают с серьезными кровотечениями, а именно: тромболитические лекарственные средства, антагонисты рецепторов GPIIb / IIIa, тиенопиридины (например, клопидогрел), дипиридамол, декстран, сульфинпиразон.

Другие сопутствующие лекарственные средства

При одновременном применении апиксабана и атенолола или фамотидина клинически выраженные фармакокинетические или фармакодинамические взаимодействия не наблюдались. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 100 мг атенолола не имело клинически важного влияния на фармакокинетику апиксабана. После дальнейшего приема двух лекарственных средств одновременно средние значения AUC и С_max апиксабана были ниже на 15% и 18% соответственно по сравнению с применением в качестве монотерапии. Одновременное применение 10 мг апиксабана и 40 мг фамотидина не влияло на значение AUC или С_max апиксабана.

Влияние апиксабана на другие лекарственные средства

Исследования апиксабана in vitro показали отсутствие угнетающего влияния этого лекарственного средства на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50> 45 мкмол /л) и наличие слабого ингибиторного влияния на активность CYP2C19 (ИК50> 20 мкмоль/л) в концентрациях, значительно превышающих максимальные концентрации лекарственного средства в плазме крови пациентов. Апиксабан в концентрациях до 20 мкмоль/л не индуцирует активность CYP1А2,
CYP2B6 или CYP3A4/5. Поэтому считается, что апиксабан не будет менять показатели метаболического клиренса сопутствующих лекарственных средств, метаболизм которых происходит с участием этих ферментов. Апиксабан не угнетает значительной степени активность P-gp.
Как описано ниже, в исследованиях с участием здоровых добровольцев апиксабан не приводил к значительным изменениям фармакокинетики дигоксина, напроксена или атенолола.
Дигоксин. Одновременное применение апиксабана (20 мг один раз в сутки) и дигоксина, который является субстратом P-gp (0,25 мг один раз в сутки), не меняло AUC или С_max дигоксина. Таким образом, апиксабан не угнетает транспорт субстратов, обусловленных P-gp.
Напроксен. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типового НПВС напроксена (500 мг) не влияло на AUC или С_max напроксена.
Атенолол. Одновременное применение разовых доз апиксабана (10 мг) и типового бета-блокатора атенолола (100 мг) не влияло на фармакокинетику атенолола.

Активированный уголь

Применение активированного угля снижает уровень экспозиции апиксабана (см. раздел «Передозировка»).

Как и в случае приема других антикоагулянтов, пациенты, которые принимают апиксабан, нуждаются в тщательном наблюдении с целью выявления признаков кровотечения. Лекарственное средство следует применять с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения. В случае возникновения тяжелого кровотечения прием лекарственного средства Апиксабан следует прекратить (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»).
Хотя лечение апиксабаном не требует регулярного контроля уровней экспозиции, в исключительных ситуациях, когда информация об уровне экспозиции апиксабана может помочь принять клиническое решение (например, при передозировке и неотложном оперативном вмешательстве), может быть использован метод количественного определения активности подавления фактора Ха Rotachrom ®.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами, влияющими на свертываемость крови

В связи с ростом риска кровотечения параллельное лечение пациентов любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Применение лекарственного средства одновременно с антитромбоцитарными лекарственными средствами повышает риск кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Следует проявлять осторожность, если пациенты параллельно получают лечение нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (НПВС), включая ацетилсалициловую кислоту.
После оперативного вмешательства не рекомендуется одновременно с апиксабаном назначать другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, которые требуют проведения моно- или двойной антитромбоцитарной терапии, до начала комбинирования такой терапии с апиксабаном следует тщательно взвесить потенциальную пользу и риски.
Во время клинического исследования с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение ацетилсалициловой кислоты повышало риск возникновения сильного кровотечения, связанного с лечением апиксабаном — с 1,8% в год до 3,4% в год, а риск, связанный с варфарином, — с 2,7% в год до 4,6% в год. В этом клиническом исследовании одновременное применение двойной антитромбоцитарной терапии было ограниченным (2,1%).
В ходе клинического исследования с участием пациентов группы высокого риска после перенесенного острого коронарного синдрома, которые имели одновременно несколько сопутствующих заболеваний кардиологического и не кардиологического характера и получали ацетилсалициловую кислоту или комбинацию ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля, применение апиксабана сопровождалось значительным ростом риска больших кровотечений по классификации Международного общества по изучению проблем тромбоза и гемостаза (ISTH) — 5,13% в год по сравнению с группой плацебо, для которой их риск составлял 2,04% в год.

Применение тромболитических лекарственных средств для лечения острого ишемического инсульта

Опыт применения тромболитических лекарственных средств для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимавших апиксабан, чрезвычайно ограничен.

Пациенты с искусственным клапаном сердца

Безопасность и эффективность лекарственного средства Апиксабан не исследовали у пациентов, имеющих искусственный клапан сердца с или без фибрилляции предсердий. Поэтому применение апиксабана не рекомендуется в этом случае.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры

Лечение лекарственным средством Апиксабан следует прекратить не менее чем за 48 часов до проведения плановой операции или инвазивных процедур с умеренным или высоким риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, для которых развитие клинически значимых кровотечений не может быть исключено, и процедур, для которых риск развития кровотечения неприемлем.
Лечение лекарственным средством Апиксабан следует прекратить не менее чем за 24 часа до проведения плановой операции или инвазивных процедур с незначительным риском развития кровотечения. Это касается вмешательств, при проведении которых любые возможные кровотечения ожидаются небольшими по объему, некритичными для этого участка или легко контролируемыми.
Если операцию или инвазивную процедуру невозможно отложить, необходимо принять соответствующие меры, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует учесть риск возникновения кровотечения и степень неотложности вмешательства.
Следует возобновить лечение лекарственным средством: Апиксабан как можно скорее после хирургического вмешательства или инвазивной процедуры, при условии, что это позволяет клиническая ситуация и были приняты надлежащие меры для обеспечения гемостаза (для кардиоверсии см. раздел «Способ применения и дозы»).

Временное прекращение лечения

Прекращение лечения антикоагулянтами (в том числе апиксабаном) в связи с активным кровотечением, проведением плановой операции или инвазивных процедур повышает риск развития тромбоза у пациентов. Следует избегать перерыва в лечении, а в случае, когда лечение необходимо временно прекратить (по любым причинам), следует как можно скорее возобновить прием лекарственного средства.

Спинальная / эпидуральная анестезия или пункция

При применении нейроаксиальной (спинномозговой или эпидуральной) анестезии или проведении спинальной или эпидуральной пункции пациенты, получающие лечение антитромбоцитарными лекарственными средствами с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, имеют повышенный риск образования эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к развитию преходящего или необратимого паралича. Риск возникновения этих явлений может увеличиваться из-за использования постоянных катетеров в послеоперационном периоде или одновременном применении лекарственных средств, влияющих на процессы свертывания крови. Постоянный эпидуральный или подоболочковый катетер необходимо удалить минимум за 5 часов до приема первой дозы лекарственного средства Апиксабан. Также риск может увеличиваться вследствие травматической или неоднократной эпидуральной или спинномозговой пункции. Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, нарушение функций кишечного тракта или мочевого пузыря). Если у пациента появляются признаки неврологических нарушений, обязательно следует безотлагательно провести диагностику и лечение. Перед проведением вмешательств на эпидуральных и субарахноидальных пространствах врач должен взвесить потенциальную пользу и риски для пациентов, получающих антикоагулянты или которые будут получать антикоагулянты для профилактики образования тромбов.
Клинический опыт применения апиксабана пациентами с постоянным интратекальным или эпидуральным катетером отсутствует. При необходимости такого применения лекарственного средства следует, основываясь на данных фармакокинетики, выдержать интервал между последним приемом апиксабана и удалением катетера в 20-30 часов (то есть вдвое больше периода полувыведения). Кроме того, перед удалением катетера необходимо пропустить хотя бы одну дозу апиксабана. Следующую дозу лекарственного средства можно применять не ранее чем через 5 часов после удаления катетера. Как и в отношении всех других новых антикоагулянтных средств, из-за ограниченности клинического опыта следует соблюдать особую осторожность при применении апиксабана у пациентов, которым выполняется нейроаксиальная блокада.

Пациенты, страдающие ТЭЛА, с нестабильной гемодинамикой или пациенты, нуждающиеся в тромболизисе или легочной эмболэктомии

Апиксабан не рекомендуется применять в качестве альтернативы нефракционированному гепарину пациентам, страдающими тромбоэмболией легочной артерии с нестабильной гемодинамикой или возможным прохождением тромболизиса или легочной эмболэктомии, поскольку безопасность и эффективность апиксабана в указанных клинических ситуациях не установлены.

Пациенты с антифосфолипидным синдромом (АФС)

Пациентам, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром, с тромбозом в анамнезе, не рекомендуется назначать пероральные антикоагулянты прямого действия, включая апиксабан. Лечение пероральными антикоагулянтами прямого действия может быть связано с повышением частоты рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К, в особенности у пациентов с тремя положительными результатами тестов антифосфолипидного синдрома (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину-1).

Пациенты с активным раком

Эффективность и безопасность апиксабана в лечении ТГВ, лечении ТЭЛА и профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) для пациентов с активным раком не установлены.

Пациенты с нарушением функции почек

Некоторые клинические данные свидетельствуют о том, что концентрация апиксабана в плазме крови повышена у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл / мин), что может повышать риск кровотечений. Для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (пВТЭ), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан следует применять с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) пациенты с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) и пациенты с уровнем сывороточного креатинина ≥ 1,5 мг / дл (133 мкмоль / л) в сочетании с такими факторами, как возраст более 80 лет или масса тела менее 60 кг, должны получать более низкую дозу апиксабана — 2,5 мг два раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Клинический опыт применения апиксабана пациентами с клиренсом креатинина <15 мл/мин или пациентами, находящимися на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения этой категории пациентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

С возрастом может повышаться риск возникновения кровотечений.
Лекарственное средство Апиксабан в сочетании с ацетилсалициловой кислотой у пациентов пожилого возраста следует применять с осторожностью из-за повышения риска кровотечения.

Масса тела

Пониженная масса тела (<60 кг) повышает риск возникновения кровотечений.

Пациенты с нарушением функции печени

Апиксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).
Лекарственное средство не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Апиксабан следует с осторожностью применять у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (класс А или В по Чайлд-Пью) (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (аланинаминотрансфераза / аспартатаминотрансфераза (АЛТ / ACT) превышают верхнюю границу нормы более чем в 2 раза) или общим билирубином, превышающим границы нормы в 1,5 или более раз, не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому Апиксабан следует с осторожностью применять для лечения этой популяции пациентов. До начала лечения апиксабаном необходимо провести исследование функции печени.

Взаимодействия с ингибиторами цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4) и Р-гликопротеина (P-gp)

Апиксабан не следует назначать пациентам, которые получают системное лечение мощными ингибиторами CYP3A4 и P-gp одновременно, такими как азольные антимикотики (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) или ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти лекарственные средства могут увеличить экспозицию апиксабана вдвое (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») или даже более при наличии дополнительных факторов повышения экспозиции апиксабана (таких как тяжелое нарушение функции почек).

Взаимодействия с лекарственными средствами, которые одновременно выступают индукторами CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение Апиксабана и мощных лекарственных средств-индукторов CYP3A4 и P-gp (например, рифампицина, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала или лекарственных средств зверобоя) может привести к снижению экспозиции апиксабана примерно на 50%. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий одновременное применение апиксабана и мощных индукторов CYP3A4 и P-gp снижало эффективность антикоагулянта и повышало риск кровотечения по сравнению с применением апиксабана в качестве монотерапии.
Для пациентов, которые одновременно получают лечение мощными индукторами CYP3А4 и P-gp, применяют нижеприведенные рекомендации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»):
• апиксабан следует применять с осторожностью для профилактики ВТЭ во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НПФ и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА;
• не следует применять апиксабан для лечения ТГВ и ТЭЛА, поскольку его эффективность может быть снижена.

Хирургическое лечение перелома бедра

Клинические исследования эффективности и безопасности применения апиксабана у пациентов, которым проводилось хирургическое лечение перелома бедра, не проводились. Таким образом, применение лекарственного средства таким пациентам не рекомендуется.

Лабораторные показатели

Результаты анализов свертывания крови (например, протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)) изменяются в соответствии с ожиданиями согласно механизму действия апиксабана. Изменения, обнаруженные в результатах анализов при применении терапевтических доз, незначительны и чрезвычайно вариативны.

Информация о вспомогательных веществах

Лекарственное средство Апиксабан таблетки, покрытые оболочкой, содержит лактозу. Это лекарственное средство не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, саамской недостаточностью лактазы или синдромом нарушения всасывания глюкозы и галактозы.

Беременность. Данных о применении апиксабана беременными женщинами нет. Исследования на животных не выявили непосредственного или косвенного вредного воздействия на репродуктивную функцию. Апиксабан не следует назначать во время беременности.
Период кормления грудью. Пока неизвестно, выделяется ли апиксабан или его метаболиты с грудным молоком. Информация, полученная в ходе исследований на животных, свидетельствует о выделении апиксабана в молоко. Невозможно исключить риск для новорожденных и младенцев.
Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении / отказе от лечения апиксабаном.
Влияние на репродуктивную функцию. Исследования на животных, которым непосредственно вводили апиксабан, не выявили влияния этого лекарственного средства на фертильность.

Апиксабан не влияет или почти не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Лекарственное средство применяют перорально. Апиксабан следует принимать, запивая водой, с пищей или без пищи.
Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, таблетки Апиксабана можно измельчить и суспендировать в воде, 5%-ном водном растворе глюкозы или в яблочном соке, а также можно смешать с яблочным пюре; после этого сразу принять лекарственное средство перорально. В качестве альтернативы таблетку препарата Апиксабан можно измельчить и развести в 60 мл воды или 5%-ном водном растворе глюкозы и незамедлительно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд.

Режим дозирования

Профилактика венозной тромбоэмболии (пВТЭ) в случае планового протезирования коленного или тазобедренного сустава
Рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки. Первую дозу следует принять через 12-24 часа после операции.
Выбирая время для первого приема лекарственного средства, врачи должны учитывать потенциальную пользу от более раннего начала введения антикоагулянтов для профилактики венозной тромбоэмболии и потенциальный риск возникновения послеоперационного кровотечения.
Пациенты, перенесшие операцию с целью замены тазобедренного сустава
Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 32-38 дней.
Пациенты, перенесшие операцию с целью замены коленного сустава
Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 10-14 дней.
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий
Рекомендуемая доза апиксабана составляет 5 мг перорально два раза в сутки.
Снижение дозы
Для пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и, по меньшей мере, двумя характеристиками из следующего перечня: возраст ≥ 80 лет, масса тела ≤ 60 кг или уровень креатинина сыворотки ≥ 1,5 мг / дл (133 мкмоль / л) — рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки.
Лечение следует проводить в течение длительного периода времени.
Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА (лВТЭ)
Рекомендуемая доза апиксабана для лечения ТГВ и ТЭЛА составляет 10 мг перорально два раза в сутки в течение первых 7 дней. Затем лекарственное средство применяют в дозе 5 мг перорально два раза в сутки. Согласно действующим медицинским руководствам, короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна учитывать транзиторные факторы риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация).
Рекомендуемая доза Апиксабана для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки. Если пациенту показана профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА, дозу 2,5 мг два раза в сутки следует начинать принимать после завершения 6-месячного курса лечения апиксабаном в дозе 5 мг два раза в сутки или курса лечения другим антикоагулянтом, как указано в таблице 12, приведенной ниже.

Таблица 12

Продолжительность общего курса лечения определяют индивидуально после тщательной оценки преимуществ лечения и риска кровотечения (см. раздел «Меры предосторожности»).
Пропуск приема дозы
Если прием лекарственного средства был пропущен, пациенту следует немедленно принять Апиксабан и продолжать лечение в обычном режиме два раза в сутки.
Замена лекарственного средства
Перевод с парентерального введения антикоагулянтов на лечение апиксабаном (и наоборот) можно проводить в момент приема следующей запланированной дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эти лекарственные средства не следует применять одновременно.
Перевод с лечения антагонистами витамина К на лечение лекарственным средством Апиксабан
При переводе пациентов с лечения антагонистом витамина К на лечение лекарственным средством Апиксабан следует прекратить применение варфарина или иного антагониста витамина К и начинать лечение лекарственным средством Апиксабан, когда международное нормализованное отношение составит <2,0.
Перевод с лечения Апиксабаном на лечение антагонистами витамина К
Переводя пациентов с лечения апиксабаном на лечение антагонистом витамина К, следует продолжать прием апиксабана минимум в течение 2 дней после назначения антагониста витамина К. После двух дней одновременного приема апиксабана и антагониста витамина К перед приемом следующей дозы апиксабана определяют международное нормализованное отношение. Комбинированное лечение апиксабаном и антагонистом витамина К продолжают, пока международное нормализованное отношение не достигнет уровня ≥ 2,0.

Нарушение функции почек

Пациентам с легкой или умеренной степенью нарушения функции почек применяют следующие рекомендации:
• для профилактики венозной тромбоэмболии при плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (пВТЭ), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (лВТЭ) коррекция дозы не требуется;
• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и уровнем сывороточного креатинина ≥1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в комплексе с такими факторами, как возраст более 80 лет или масса тела менее 60 кг, следует применять более низкую дозу апиксабана, как описано выше. В случае отсутствия других критериев для снижения дозы (возраст, масса тела), коррекция дозы не требуется.
Пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) применяют следующие рекомендации (см. раздел «Меры предосторожности»):
• для профилактики венозной тромбоэмболии (ВТЭ) при плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава (пВТЭ), для лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА (лВТЭ) апиксабан следует применять с осторожностью;
• для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НФП) следует применять более низкую дозу апиксабана — по 2,5 мг два раза в сутки.
Клинический опыт применения апиксабана пациентами с клиренсом креатинина <15 мл/ мин или пациентами, находящимися на диализе, отсутствует, поэтому апиксабан не рекомендуется для применения этой категорией пациентов (см. раздел «Меры предосторожности»).
Нарушение функции печени
Апиксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, которые сопровождаются коагулопатией и клинически существенным риском кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).
Лекарственное средство не рекомендуется применять для лечения пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. раздел «Меры предосторожности»).
Апиксабан следует с осторожностью применять для лечения пациентов с легкой или умеренной степенью нарушением функции печени (класс А или В по классификации Чайлд-Пью), такие пациенты не нуждаются в коррекции дозы лекарственного (см. раздел «Меры предосторожности»).
Пациентов с повышенными уровнями ферментов печени (АЛТ/АСТ превышают верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2 раза) или общего билирубина (превышение верхней границы нормы в 1,5 и более раз) не допускали к участию в клинических исследованиях. Поэтому Апиксабан следует с осторожностью применять для лечения этой группы пациентов (см. раздел «Меры предосторожности»). Перед началом лечения апиксабаном необходимо провести исследование функции печени.
Масса тела
При профилактике венозной тромбоэмболии во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Меры предосторожности»).
При неклапанной фибрилляции предсердий коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»).
Пол
Нет необходимости в коррекции дозы.
Пациенты пожилого возраста
При профилактике венозной тромбоэмболии во время плановой операции по эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, лечении тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактике рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых нет необходимости в коррекции дозы (см. раздел «Меры предосторожности»).
При неклапанной фибрилляции предсердий коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, указанных выше (см. «Снижение дозы» в разделе «Способ применения и дозы»).
Кардиоверсия (неклапанной фибрилляция предсердий)
Пациенты могут продолжать получать лечение апиксабаном при проведении процедуры кардиоверсии.
Пациенты, проходящие кардиоверсию
Пациентам с неклапанной фибрилляцией предсердий, которым необходима кардиоверсия, можно начинать или продолжать прием апиксабана. Пациентам, которые ранее не принимали антикоагулянты, необходимо принять как минимум 5 доз апиксабана по 5 мг два раза в сутки, (либо 2,5 мг два раза в сутки — если требуется пониженная доза, см. также разделы о снижении дозы и нарушениях почечной функции) перед проведением кардиоверсии, чтобы обеспечить достаточное угнетение свертываемости.
Если проведение кардиоверсии необходимо до приема 5 доз апиксабана, пациент должен принять ударную дозу — 10 мг, а затем принимать 5 мг два раза в сутки. Если у данного пациента имеются основания для приема пониженной дозы (см. разделы «Снижение дозы» и «Нарушение функции почек»), то назначается ударная доза 5 мг, затем — 2,5 мг два раза в сутки. Ударная доза принимается как минимум за 2 часа до проведения кардиоверсии.
До проведения процедуры кардиоверсии необходимо проверить, принял ли пациент назначенную дозу апиксабана. Решение о проведении и продолжительности кардиоверсии принимается с учетом действующих рекомендаций по антикоагулянтной терапии при проведении кардиоверсии.
Дети
Эффективность и безопасность применения лекарственного средства Апиксабан детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Известного антидота к лекарственному средству Апиксабан не существует. Передозировка апиксабаном может привести к росту риска возникновения кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнении необходимо прекратить лечение и провести обследование источника кровотечения. Следует рассмотреть инициирование соответствующего лечения, например, проведение хирургического гемостаза или переливания свежей замороженной плазмы.
В ходе контролируемых клинических исследований пероральное применение апиксабана здоровыми добровольцами в дозе до 50 мг в сутки в течение 3-7 дней (25 мг два раза в сутки в течение 7 дней или 50 мг один раз в сутки в течение 3 дней) не приводило к возникновению клинически важных нежелательных реакций.
У здоровых добровольцев прием активированного угля через 2 и 6 часов после приема 20 мг апиксабана приводил к снижению средней AUC апиксабана на 50% и 27% соответственно и не влиял на С_max лекарственного средства. Применение активированного угля через 2 и 6 часов после приема апиксабана приводило к снижению периода полувыведения апиксабана, который при монотерапии составил 13,4 часа, до 5,3 и 4,9 часа соответственно. Таким образом, применение активированного угля может быть полезным для лечения передозировки апиксабаном или случайного приема этого лекарственного средства.
Если кровотечение, которое представляет опасность для жизни, невозможно остановить с помощью описанных выше мероприятий, можно рассмотреть вариант введения концентратов факторов протромбинового комплекса или рекомбинантного фактора VIIa. Обратимость фармакодинамических эффектов лекарственного средства Апиксабан, подтвержденная изменениями в анализе образования тромбина, была очевидна в конце инфузии и достигала исходных значений у здоровых людей в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии концентрата 4 факторов протромбинового комплекса. Однако клинический опыт по использованию концентрата 4 факторов протромбинового комплекса для устранения кровотечения у лиц, получавших лекарственное средство Апиксабан, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa для лечения лиц, получающих апиксабан, пока отсутствует. Следует рассмотреть возможность повторного введения рекомбинантного фактора VIIa и подбора дозы в зависимости от нормализации кровотечения.
В случае большого кровотечения необходимо рассмотреть возможность консультации врача-гематолога.
При однократном применении 5 мг апиксабана внутрь гемодиализ снижал AUC апиксабана на 14% у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Поэтому маловероятно, что гемодиализ будет эффективным средством для лечения передозировки апиксабаном.

В таблице 13 приведены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении лекарственного средства для профилактики венозной тромбоэмболии, неклапанной фибрилляции предсердий, для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА у взрослых, по классам систем органов и частотой: очень часто (≥1 / 10), часто (от ≥1 / 100 до <1/10), нечасто (от ≥1 / 1000 до<1/100), редко (от ≥1 / 10000 к <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно установить, исходя из имеющейся информации).
Таблица 13

* — В исследовании CV185057 (долгосрочная профилактика VTE) случаи генерализованного зуда не наблюдались.
** — Под «Кровоизлияние в головной мозг» понимаются все кровоизлияния в головном или спинном мозге (например, геморрагический инсульт, либо путаменальные, мозжечковые, желудочковые, субдуральные кровоизлияния).
Применение лекарственного средства Апиксабан может быть связано с увеличением риска скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, что может привести к постгеморрагической анемии. Симптомы и их тяжесть будут меняться в зависимости от локализации и выраженности или масштабов кровотечения (см. раздел «Меры предосторожности»).
Отчет о подозреваемых побочных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза/риск» лекарственного средства. В случае возникновения нежелательных реакций, указанных в инструкции по медицинскому применению или не упомянутых в ней, пациентам следует обратиться к лечащему врачу.
Медицинским работникам рекомендуется направлять информацию о любых подозреваемых нежелательных реакциях и неэффективности лекарственного средства по адресу. Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении», сайт rceth.by.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок хранения — 2 года. Не использовать после срока годности, указанного на упаковке.

По 10 таблеток дозировки 2,5 мг в блистере из Ал\ПВХ/ПВДХ. По 3 или 6 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке. По 7 таблеток дозировки 5 мг в блистере из Ал\ПВХ/ПВДХ. По 4 или 8 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Информация о производителе
Производитель. Aizant Drug Research Solutions Pvt Ltd. (Айзант Драг Ресерч Солюшнл Прайват Лимитед»), Индия.
Заявитель: ООО «МЕТИГРИНС ФАРМА» (SIA «METIGRINS PHARMA»), Рига, Латвия.

*Цены в Москве. Точная цена в Вашем городе будет указана на сайте аптеки.

Фармакологическое действие

Антикоагулянт прямого действия, селективный ингибитор фактора свертывания крови Xa.

Механизм действия апиксабана заключается в ингибировании активности фактора свертывания крови Xa, обратимо и селективно блокирующий активный центр фермента. Для реализации антитромботического эффекта апиксабана не требуется присутствие антитромбина III. Апиксабан ингибирует свободный и связанный фактор свертывания Xa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцированную тромбином. За счет ингибирования активности фактора свертывания Xa апиксабан предотвращает образование тромбина и тромбов. Апиксабан изменяет значения показателей системы свертывания крови: удлиняет протромбиновое время, MHO и АЧТВ.

Фармакокинетика

После приема внутрь апиксабан быстро всасывается из ЖКТ. C_max достигается в течение 3-4 ч. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. Прием пищи не оказывает влияния на AUC или C_max апиксабана. Фармакокинетика апиксабана для доз до 10 мг имеет линейный характер. При приеме апиксабана в дозах более 25 мг отмечается уменьшением всасывания, что сопровождается снижением биодоступности. Показатели метаболизма апиксабана характеризуются низкой или умеренной меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью (соответствующие значения коэффициента вариабельности составляют 20% и 30%).

Связывание апиксабана с белками плазмы крови человека составляет приблизительно 87%, V_ss — приблизительно 21 л.

Около 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов, большая часть — через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса.

Общий клиренс апиксабана составляет приблизительно 3.3 л/ч, T_1/2 — около 12 ч. О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан преимущественно метаболизируется с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени — изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Кроме того, апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Показания к применению

— для дозировки 2.5 мг: профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у взрослых пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава.

— для всех дозировок: 1) профилактика инсультов, системной тромбоэмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска, таких как предшествующий инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс II и выше по классификации NYHA); 2) лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА у взрослых.

Режим дозирования

Профилактика ВТЭО: плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава
Рекомендуемая доза апиксабана составляет 2.5 мг два раза в сутки. Первую дозу следует принять в течение 12-24 часов после операции.
При выборе времени приема препарата в указанном интервале врачи могут руководствоваться соображениями потенциальной пользы более раннего начала антикоагулянтной терапии для профилактики ВТЭО и риска кровотечения после вмешательства.
Для пациентов после эндопротезирования тазобедренного сустава

Рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней.

Для пациентов после эндопротезирования коленного сустава

Рекомендуемая длительность терапии составляет от 10 до 14 дней.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП

Рекомендуемая доза апиксабана составляет 5 мг два раза в сутки.

Снижение дозы
Рекомендуемая доза апиксабана для пациентов с НКФП и как минимум двумя из следующих факторов риска: возраст ≥80 лет, масса тела ≤ 60 кг или концентрация креатинина в сыворотке крови ≥1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) составляет 2.5 мг два раза в сутки.
Терапия должна быть продолжительной.
Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лечение ВТЭО)

Рекомендуемая доза апиксабана для лечения острого ТГВ и лечения ТЭЛА составляет 10 мг перорально два раза в сутки в течение первых 7 дней, а затем 5 мг перорально два раза в сутки. В соответствии с имеющимися медицинскими рекомендациями короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна основываться на временных факторах риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма или иммобилизация).

Рекомендуемая доза апиксабана для профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА составляет 2.5 мг перорально два раза в сутки. Когда показана профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА, прием препарата в дозе 2.5 мг перорально два раза в сутки следует начинать после завершения 6-месячного курса лечения апиксабаном в дозировке 5 мг два раза в сутки или другим антикоагулянтом, как указано ниже.

Лечение ТГВ и ТЭЛА: первоначально — 10 мг два раза в сутки первые 7 дней, максимальная суточная доза — 20 мг; затем — 5 мг два раза в сутки, максимальная суточная доза — 20 мг.

Профилактика рецидивирующих ТГВ и (или) ТЭЛА после завершения 6-ти месячного курса лечения ТГВ или ТЭЛА: 2.5 мг два раза в сутки, максимальная суточная доза — 5 мг.

Продолжительность терапии в целом следует подбирать индивидуально после тщательной оценки пользы лечения по сравнению с риском возникновения кровотечения.

В случае пропуска приема препарата пациент должен его немедленно принять и затем продолжить прием препарата в режиме два раза в сутки.

Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на апиксабан (и наоборот) может осуществляться в момент, когда запланирован прием следующей дозы. Одновременно применять эти лекарственные препараты не следует.

Переход с терапии антагонистами витамина К (АВК) на апиксабан

При переводе пациентов с терапии антагонистами витамина К (АВК) на апиксабан следует прекратить прием варфарина или других АВК и начать прием апиксабана, когда значение международного нормализованного отношения (МНО) будет меньше 2.

Переход на АВК

При переводе пациентов с терапии апиксабаном на АВК следует продолжать прием апиксабана в течение не менее двух дней после начала терапии АВК. После 2 дней одновременного применения апиксабана и АВК следует определить значение МНО до приема следующей по графику дозы апиксабана. Одновременный прием апиксабана и АВК следует продолжать до достижения значения МНО > 2.

Пациенты с почечной недостаточностью
В отношении пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью действуют следующие рекомендации:
— для профилактики ВТЭО после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава (только для дозировки 2.5 мг), лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА коррекции дозы не требуется ;
— для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП и уровнем сывороточного креатинина ≥ 1.5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с возрастом ≥80 лет или массой тела ≤60 кг требуется снижение дозы как указано выше в подразделе «Снижение дозы». При отсутствии других критериев снижения дозы (возраст, масса тела) коррекции дозы не требуется.
В отношении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) действуют следующие рекомендации:
— для профилактики ВТЭО после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, лечения ТГВ, лечения ТЭЛА и профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА апиксабан следует принимать с осторожностью;
— для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с НКФП пациенты должны получать сниженную дозу апиксабана 2.5 мг два раза в сутки.
В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин или находящихся на диализе, его применение для данной группы пациентов не рекомендуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью
Прием апиксабана противопоказан пациентам с заболеванием печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения.
Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.
Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пью), однако коррекция дозы препарата не требуется.
Для пациентов с повышенной активностью ферментов печени (АЛТ/АСТ более чем в 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН)) или общим билирубином в 1.5 раза и более выше ВГН апиксабан следует применять с осторожностью. Перед началом терапии апиксабаном следует оценить функцию печени.

НКФП — коррекция дозы не требуется, за исключением случаев, когда пациент соответствует критериям необходимости снижения дозы (см. подраздел «Снижение дозы»).

Доза не зависит от массы тела и пола пациента. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется. Однако следует помнить, что пациенты с низкой массой тела и пожилые пациенты имеют более выскоий риск кровотечений.

Пациенты могут продолжать принимать апиксабан во время выполнения катетерной абляции.

Пациенты, подвергающиеся кардиоверсии

Пациенты с НКФП, которые нуждаются в проведении кардиоверсии, могут начать или продолжать терапию апиксабаном.

У пациентов, ранее не получавших лечение антикоагулянтами, следует рассмотреть возможность исключения тромбоза левого предсердия с помощью визуализационных методов исследования (например, чреспищеводной эхокардиографии (ЧПЭхоКГ) или компьютерной томографии (КТ)) перед выполнением кардиоверсии в соответствии с общепринятыми медицинскими руководствами.

Пациенты, которые начинают лечение апиксабаном, должны получать препарат в дозе 5 мг два раза в сутки в течение не менее 2.5 дней (5 однократных доз) перед выполнением кардиоверсии для обеспечения надлежащего антикоагулянтного эффекта. Режим дозирования необходимо сократить до 2.5 мг апиксабана два раза в сутки в течение не менее 2.5 дней (5 однократных доз), если пациент соответствует критериям для снижения дозы препарата.

Если проведение кардиоверсии требуется до получения, как указано выше, 5 доз, следует принять начальную нагрузочную дозу 10 мг, с последующим приемом 5 мг два раза в сутки. Следует уменьшить нагрузочную дозу до 5 мг с последующим приемом 2.5 мг 2 раза в сутки, если пациент соответствует критериям снижения дозы. Начальная нагрузочная доза должна быть принята не менее чем за 2 часа до начала кардиоверсии.

В отношении всех пациентов, которым выполняют кардиоверсию, перед проведением процедуры необходимо получить подтверждение, что пациент принял апиксабан согласно предписанию. При принятии решений об инициации и продолжительности лечения следует принимать во внимание рекомендации признанных руководств по антикоагулянтной терапии пациентов, проходящих кардиоверсию.

Пациенты с НКФП и острым коронарным синдромом (ОКС) и/или перенесшим чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)

Имеется ограниченный опыт терапии апиксабаном в рекомендуемой дозе для пациентов с НКФП при использовании в сочетании с антиагрегантами у пациентов с ОКС и/или перенесших ЧКВ после достижения гемостаза.

Безопасность и эффективность апиксабана у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Способ применения

Принимают внутрь, независимо от приема пищи, проглатывают, запивая водой.

Для пациентов, которые не могут проглотить таблетку целиком, таблетку можно измельчить и суспендировать в воде, 5% растворе глюкозы или яблочном соке, или смешать с яблочным пюре и немедленно принять внутрь. Апиксабан в таблетках можно размельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5% растворе глюкозы и немедленно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд.

Побочное действие

Безопасность апиксабана была исследована в 7 клинических исследованиях III фазы, включающими более 21000 пациентов: более 5000 пациентов в исследованиях профилактики ВТЭО, более 11000 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий и более 4000 пациентов в исследованиях лечения ВТЭО, при среднем суммарном приеме 20 дней, 1.7 года и 221 день, соответственно.

Частыми нежелательными реакциями являлись кровотечение, кровоподтёк, носовое кровотечение и гематома. В исследованиях профилактики ВТЭО в общей сложности 11% пациентов, получавших по 2.5 мг апиксабана два раза в день, имели нежелательные реакции. Общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением на фоне приема апиксабана, составила 10% в исследованиях апиксабана в сопоставлении с эноксапарином.

В исследованиях профилактики осложнений неклапанной фибрилляцией предсердий общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением на фоне приема апиксабана, составила 24.3% в исследовании апиксабана в сопоставлении с варфарином, и 9.6% в исследовании апиксабана в сопоставлении с ацетилсалициловой кислоты (АСК). В исследовании апиксабана в сопоставлении с варфарином частота возникновения массивных желудочно — кишечных кровотечений в соответствии с критериями ISTH (включая кровотечения в верхних и нижних отделах ЖКТ, а также ректальное кровотечение) на фоне приема апиксабана составляла 0.76% в год. Частота серьезных внутриглазных кровоизлияний по критериям ISTH на фоне приема апиксабана составляла 0.18% в год.

В исследованиях лечения ВТЭО общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением на фоне приема апиксабана, составила 15.6% в исследовании апиксабана в сопоставлении с эноксапарином/варфарином, и 13.3% в исследовании апиксабана в сравнении с плацебо.

Со стороны системы кроветворения: часто — анемия (в т.ч. послеоперационная и постгеморрагическая, сопровождающаяся соответствующими изменениями результатов лабораторных исследований); нечасто, часто (для терапии ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА) — тромбоцитопения (в т.ч. снижение количества тромбоцитов).

Аллергические реакции: нечасто, редко (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе) — гиперчувствительность; нечасто — зуд; частота неизвестна — ангиоотек.

Со стороны органа зрения: часто, редко (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе), нечасто (для терапии ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА) — тромбоцитопения (в т.ч. снижение количества тромбоцитов) — кровоизлияния в ткани глазного яблока (в т.ч. кровоизлияние в конъюнктиву).

Со стороны нервной системы: нечасто, частота неизвестна (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе), редко (для терапии ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА) — внутримозговое кровоизлияние.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — кровотечение (в т.ч. гематома, вагинальные и уретральные кровотечения); нечасто, часто (при профилактике инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска) — артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры); частота неизвестна, нечасто (при профилактике инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска) — артериальная гипотензия (в т.ч. гипотензия во время процедуры) — внутрибрюшное кровотечение

Со стороны дыхательной системы: часто, нечасто (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе) — носовое кровотечение;нечасто, редко (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе) — кровохарканье; редко, частота неизвестна (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе) — кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота; часто, нечасто (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе) — желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. рвота с примесью крови и мелена); нечасто — наличие неизмененной крови в кале, повышение активности АСТ, ЩФ в крови, повышение концентрации билирубина в крови; часто, редко (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе) — ректальное кровотечение, кровотечение из десен; часто, нечасто (при профилактике инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска), частота неизвестна (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе) — кровотечение изо рта; забрющинное кровотечение — частота неизвестна, редко (при профилактике инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий с одним или несколькими факторами риска); геморроидальное кровотеение — нечасто, частота неизвестна — (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе); повышение активности АЛТ — нечасто, часто (для терапии ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА); повышение уровня ГГТ — часто, нечасто (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе).

Со стороны костно-мышечной системы: редко, нечасто (для терапии ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА) — мышечное кровоизлияние.

Со стороны мочевыделительной системы: часто, нечасто (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе) — гематурия (в т.ч. соответствующие изменения результатов лабораторных исследований).

Со стороны половых органов: часто, нечасто (для терапии ТГВ и ТЭЛА, а также для профилактики рецидива ТГВ и ТЭЛА) -аномальное кровотечение из влагалища, урогенитальное кровотечение.

Прочие: часто — кровоподтеки; нечасто, частота неизвестна (при профилактике ВТЭО у взрослых пациентов, перенесших плановую операцию на тазобедренном или коленном суставе) — травматическое кровоизлияние; нечасто — постпроцедурное кровотечение, (включая гематому после процедуры, кровотечение из раны, гематому в месте прокола сосуда и кровотечение в месте установки катетера), секрет из раны, кровотечение в месте разреза (включая гематому в месте разреза), операционное кровотечение.

Противопоказания к применению

Клинически значимое активное кровотечение; заболевания печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения, тяжелая печеночная недостаточность; нарушение функции почек с КК <15 мл/мин, а также применение у пациентов, находящихся на диализе; наличие очага поражения или состояния, связанного с высоким риском массивного кровотечения; недавняя травма или недавно перенесенная операция на головном и/или спинном мозге, глазах; наличие злокачественного образования с выскоми риском кровотеения; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; одновременное применение с другими антикоагулянтами (эноксапарин, далтепарин и т. д.), производными гепарина (фондапаринукс и т. д.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т. д.), кроме случаев перехода на терапию апиксабаном или с апиксабана и за исключением случаев, когда нефракционированный гепарин вводят в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера); повышенная чувствительность к апиксабану.

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Особые указания

С осторожностью следует применять апиксабан при выполнении спинальной, эпидуральной анестезии или пункций; у пациентов, получающих системную терапию мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как азоловые противогрибковые средства (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир); у пациентов, получающих мощные индукторы изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в т.ч. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, СИОЗС/ СИОЗСН, препараты зверобоя продырявленного); при состояниях, характеризующихся повышенным риском кровотечений, в т.ч. врожденных или приобретенных нарушениях свертывания крови, обострениях язвенной болезни ЖКТ, бактериальном эндокардите, тромбоцитопении, тромбоцитопатиях; геморрагическом инсульте в анамнезе; недавно перенесенном оперативном вмешательстве на головном или спинном мозге, а также на органе зрения; при тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензии; у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А или B по шкале Чайлд-Пью); при повышенной активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ более чем в 2 раза выше ВГН) или повышении содержания общего билирубина в 1.5 раза или выше ВГН; у пациентов с нарушениями функции почек; одновременно с НПВП (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой), т.к. данные препараты увеличивают риск развития кровотечений; у пациентов пожилого возраста.

При развитии тяжелых кровотечений апиксабан следует отменить. При развитии геморрагических осложнений необходимо отменить апиксабан и выполнить обследование на предмет выявления источника кровотечения. При необходимости назначают соответствующее лечение, в частности, хирургическую остановку кровотечения или трансфузию свежезамороженной плазмы крови.

Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение анализа активности анти-Ха-фактора с помощью калиброванного количественного теста в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве.

Ввиду высокого риска кровотечения сочетанное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано.

Одновременный прием апиксабана с антитромбоцитарными препаратами увеличивает риск кровотечения.

Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, однозначно требующими терапии одним или двумя антитромбоцитарными средствами, перед сочетанием такой терапии с апиксабаном следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск.

Имеется очень ограниченный опыт использования тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, которые принимали апиксабан.

Безопасность и эффективность апиксабана у пациентов с искусственными клапанами сердца с фибрилляцией предсердий или без таковой не изучались. В связи с этим, применение препарата у пациентов этой группы не рекомендуется.

Пероральные антикоагулянты прямого действия (ПАПД) в том числе апиксабан, не рекомендуются для применения у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром. В частности, у пациентов с положительным результатом трех анализов на антифосфолипидный синдром (анализы на волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и антитела к бета-2-гликопротеину типа I) лечение ПАПД может приводить к повышению частоты возникновения рецидивирующих тромботических явлений по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

Прием апиксабана следует прекратить как минимум за 48 часов до выполнения плановой операции или инвазивной процедуры, связанной с умеренным или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем. Перед плановыми операциями или инвазивными процедурами с низким риском кровотечения прием апиксабана следует прекратить не позднее, чем за 24 часа. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение.

Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства.

После хирургического вмешательства или инвазивной процедуры прием апиксабана следует возобновить как можно скорее при условии, что это позволяет клиническая ситуация и достигнут соответствующий гемостаз.

При выполнении спинальной или эпидуральной анестезии либо диагностической пункции данных областей у пациентов, получающих антитромботические средства с целью профилактики тромбоэмболии, имеется риск развития эпидуральных или спинальных гематом, которые, в свою очередь, могут являться причиной стойких или необратимых параличей. Данный риск может еще более возрастать при использовании установленного эпидурального катетера в послеоперационном периоде или при параллельном применении других лекарственных средств, влияющих на гемостаз.

Постоянные эпидуральные или интратекальные катетеры необходимо удалить не менее чем за 5 часов до приема первой дозы апиксабана.

Учитывая общие фармакокинетические свойства апиксабана, между приемом последней дозы и извлечением катетера, в случае такой необходимости, должно пройти 20-30 часов (т.е. 2-кратный период полувыведения), и перед извлечением катетера следует пропустить как минимум одну дозу препарата. Следующую дозу апиксабана можно принимать не ранее чем через 5 часов после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными препаратами, опыт применения апиксабана при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность.

Апиксабан не рекомендуется в качестве альтернативы нефракционированному гепарину у гемодинамически нестабильных пациентов с легочной эмболией, возможным проведением тромболизиса или легочной тромбэктомии, поскольку безопасность и эффективность апиксабана не были установлены в этих клинических ситуациях.

Передозировка

Передозировка апиксабаном может привести к повышенному риску кровотечения. В случае геморрагических осложнений лечение следует прекратить и обследовать источник кровотечения. Может быть целесообразным начать соответствующее лечение, например, хирургический гемостаз, трансфузию свежезамороженной плазмы или прием препарата, нейтрализующего действие ингибиторов фактора Ха.

В контролируемых клинических исследованиях при приеме пероральных доз до 50 мг в сутки в течение 3-7 дней (по 25 мг два раза в сутки в течение 7 дней или по 50 мг один раз в сутки в течение 3 дней), не было зарегистрировано клинически значимых нежелательных эффектов.

При случайной или преднамеренной передозировке апиксабана может быть полезным прием активированного угля.

В ситуациях, когда необходимо нейтрализовать антикоагуляционную активность из-за угрожающего жизни или неконтролируемого кровотечения, необходим препарат, способный нейтрализовать действие ингибиторов фактора Ха. Также можно рассмотреть введение концентрата протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора VIIa. Однако опыт применения рекомбинантного фактора VIIa у лиц, получающих апиксабан, в настоящее время отсутствует. Можно рассмотреть возможность повторного дозирования рекомбинантного фактора VIIa и титровать его в зависимости от улучшения кровотечения.

В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о получении консультации у врача-коагуолога при наличии такой возможности.

Маловероятно, что гемодиализ является эффективным методом терапии при передозировке апиксабана.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении апиксабана и кетоконазола (в дозе 400 мг, 1 раз/сут), являющегося мощным ингибитором как изофермента CYP3A4, так и Р-гликопротеина, наблюдалось повышение среднего значения AUC апиксабана в 2 раза и среднего значения C_max в 1.6 раза. При данной комбинации коррекция дозы апиксабана не требуется, однако апиксабан следует применять с осторожностью у пациентов, получающих системную терапию азоловыми противогрибковыми средствами, в частности кетоконазолом, или другими мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина.

Препараты, в умеренной степени снижающие скорость выведения апиксабана или ингибирующие изофермент CYP3A4 и/или Р-гликопротеин, способны привести к повышению концентрации апиксабана в плазме крови в меньшей степени. Например, дилтиазем (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и слабый ингибитор Р-гликопротеина) в дозе 360 мг 1 раз/сут, приводил к повышению средних значений AUC апиксабана в 1.4 раза и средних значений C_max — в 1.3 раза. Напроксен (ингибитор Р-гликопротеина) при применении в дозе 500 мг у здоровых добровольцев вызывал повышение средних значений AUC и C_max апиксабана в 1.5 и 1.6 раза соответственно. Наблюдалось соответствующее повышение результатов анализов показателей свертываемости при приеме апиксабана. Не наблюдалось никаких изменений во влиянии напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена.

Сочетание апиксабана с рифампицином (мощным индуктором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) приводило к снижению средних значений AUC и C_max апиксабана приблизительно на 54% и 42% соответственно. По-видимому, сочетание апиксабана с другими мощными индукторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина (в частности, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. Коррекции дозы апиксабана при его комбинировании со средствами данной группы не требуется, однако комбинировать данные средства следует с осторожностью.

Апиксабан не рекомендуется применять для терапии ТГВ и ТЭЛА у пациентов, получающих одновременно системную терапию сильными индукторами CYP3A4 и P-гликопротеина, поскольку его эффективность может быть снижена.

Наблюдалось соответствующее повышение результатов анализов показателей свертываемости при приеме апиксабана. Не наблюдалось никаких изменений во влиянии напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена.

После совместного введения эноксапарина (однократно, в дозе 40 мг) и апиксабана (однократно, в дозе 5 мг) отмечался аддитивный эффект данных средств на активность фактора свертывания Xa.

Комбинирование апиксабана с клопидогрелом (в дозе 75 мг, 1 раз/сут) или сочетанием клопидогрела (75 мг) и ацетилсалициловой кислоты (162 мг, 1 раз/сут), согласно некоторым данным, не приводило к увеличению времени кровотечения, дальнейшему угнетению агрегации тромбоцитов или повышению показателей системы свертывания крови (протромбинового времени, MHO и АЧТВ) по сравнению с применением этих антиагрегантов при монотерапии. Однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении апиксабана с НПВП (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой), в связи с тем, что данные препараты увеличивают риск развития кровотечений.

Не следует одновременно применять препараты, действие которых может быть связано с развитием серьезных кровотечений, таких как тромболитики, антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIa, тиенопиридины (например, клопидогрел), дипиридамол, декстран, сульфинпиразон.

Комбинирование апиксабана (в дозе 10 мг) с атенололом (в дозе 100 мг) не приводило к развитию клинически значимых изменений параметров фармакокинетики апиксабана, однако оно сопровождалось снижением средних значений AUC и C_max апиксабана на 15% и 18% соответственно, по сравнению с режимом монотерапии.

В исследованиях in vitro апиксабан вызывал слабое подавление активности изофермента CYP2C19 (IC50 > 20 мкмоль/л) апиксабаном в концентрации, значительно превышающей C_max в плазме крови при его клиническом применении.

Прием активированного угля снижает воздействие апиксабана.